Ipsen Palovarotene è entrato nella revisione prioritaria negli Stati Uniti e in Europa: inibire efficacemente l'ossificazione eterotopica!

La società farmaceutica francese Ipsen (ipsen) ha recentemente annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha accettato la nuova domanda di farmaco (NDA) del palovarotene e ha concesso una revisione prioritaria, che viene utilizzata per trattare la displasia fibrotica progressiva degli ossificanti (FOP, nota anche come"Sindrome dell'uomo di pietra"). La FDA prenderà una decisione di revisione prima del 30 novembre 2021. Oltre alla FDA, l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) e Swissmedic hanno anche accettato la domanda di autorizzazione all'immissione in commercio (MAA) del palovarotene&e hanno concesso una revisione prioritaria.

Se approvato, il palovarotene diventerà il primo farmaco al mondo per il trattamento della fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP). Palovarotene è un agonista orale, selettivo, del recettore gamma dell'acido retinoico (RAR gamma) utilizzato per prevenire l'ossificazione eterotopica (formazione di nuovo osso). In precedenza, la FDA ha concesso al palovarotene la designazione di malattia pediatrica rara (RPDD) e la designazione di farmaco innovativo (BTD) per il trattamento della FOP. Palovarotene è stato ottenuto dall'acquisizione di Clementia Pharmaceuticals da parte di Ipsen&nell'aprile 2019.

La FOP è una malattia genetica autosomica dominante molto rara, con una prevalenza stimata di 1,36 per milione di persone. Tuttavia, il numero di casi confermati varia da paese a paese. La FOP è caratterizzata dalla formazione di nuovo osso al di fuori del normale sistema scheletrico, come la formazione di nuovo osso nel tessuto connettivo molle (muscoli e tendini). Questo processo è chiamato ossificazione eterotopica (HO), che può essere accompagnato da gonfiore doloroso dei tessuti molli o"convulsioni" fiammata)".

Le convulsioni sono comuni e sono un fattore importante nella formazione di nuovo HO, ma l'HO può anche formarsi senza convulsioni. Una volta formato HO, sarà irreversibile, causando disagi e accorciando l'aspettativa di vita. La FOP è una malattia spietata e devastante. Molti pazienti sono trattenuti su una sedia a rotelle o bloccati in una determinata posizione e non possono muoversi, e la loro durata della vita è notevolmente ridotta. Attualmente, non esiste un trattamento efficace per la FOP.

Struttura molecolare del palovarotene (fonte immagine: focusbio.com.au)

La FOP è causata dalle mutazioni del gene ALK2/ACVR1 (recettore dell'attivina tipo IA/chinasi simile all'attivina 2, MIM102576). Le mutazioni in ACVR1 portano alla continua attivazione della segnalazione del recettore della proteina morfogenetica ossea (BMP) di tipo I, inducendo così i pazienti a produrre anomalie. Bit ossificazione.

Come agonista selettivo di RARγ, il palovarotene può inibire la trasduzione del segnale BMP, prevenendo così l'ossificazione eterotopica e ritardando la progressione di questa devastante malattia.

Il Dr. Howard Mayer, Vice Presidente Esecutivo e Capo della Ricerca e Sviluppo di ipsen, ha dichiarato: “Poiché non esiste un trattamento approvato per questa malattia progressiva e debilitante, le esigenze mediche della comunità FOP non vengono ancora soddisfatte. Quest'anno c'è la scoperta della mutazione del gene ALK2/ACVR1 che causa la FOP. Nel 15° anno, il palovarotene è il primo farmaco al mondo con il potenziale per curare questa malattia. Il nostro team di Ipsen sta ora lavorando a stretto contatto con le agenzie di regolamentazione per portare questa potenziale opzione di trattamento ai pazienti con la FOP di tutto il mondo. Ringraziamo tutti i pazienti FOP, le loro famiglie, il personale infermieristico e le équipe mediche che hanno partecipato al progetto clinico palovarotene."

Meccanismo d'azione del palovarotene (fonte immagine: mosmedpreparaty.ru)

La NDA di palovarotene si basa principalmente sui dati dello studio MOVE in corso (NCT03312634), che è il primo studio multicentrico globale di Fase 3 condotto in termini di FOP. MOVE è uno studio in aperto a un braccio che sta valutando l'efficacia e la sicurezza del regime di dosaggio cronico/ad esordio di palovarotene nel ridurre la nuova HO annuale nei pazienti FOP.

L'analisi post-hoc dell'endpoint primario dello studio ha mostrato che rispetto ai soggetti non trattati nello studio di storia naturale (n=98, 23318 millimetri cubi), i soggetti trattati con palovarotene (n=97, 8821 millimetri cubi) avevano la media annuale il nuovo volume di HO è diminuito del 62% (previsione del modello di effetti misti lineari ponderati nominali [wLME], -11611 millimetri cubi, p=0,0292). In generale, il 29,3% dei soggetti ha riportato almeno un evento avverso grave (EA), compresi i soggetti con sviluppo scheletrico immaturo al basale, e il 27,1% dei soggetti ha avuto una chiusura epifisaria prematura (PPC) o malattia epifisaria. Alla data limite dei dati, gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni includevano malattie della pelle e del tessuto sottocutaneo (97%), malattie gastrointestinali (77,8%) e infezioni (74,7%).