J. Med. Chem: ricerca e sviluppo di nuove strategie per combattere le infezioni batteriche resistenti ai farmaci

Le infezioni batteriche resistenti ai farmaci sono diventate una crisi globale che minaccia la salute umana. Tra i 6 patogeni ESKEPA resistenti ai farmaci (Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii) che sono urgentemente necessari per sviluppare nuovi farmaci rilasciati dall'OMS, quattro Le specie sono batteri gram-negativi, che può causare malattie infettive mortali. La polimixina è un lipopeptide ciclico di Bacillus. È clinicamente noto come"ultima linea di difesa" contro le infezioni batteriche gram-negative resistenti ai farmaci. Tuttavia, gli effetti collaterali nefrotossici della polimixina lo limitano. Per la sua applicazione clinica, lo sviluppo di nuovi farmaci antibatterici anti-gram-negativi ad alta efficienza e bassa tossicità è ancora imminente.

Il gruppo di ricerca Huang Wei dell'Istituto di Materia Medica di Shanghai, l'Accademia cinese delle scienze e il gruppo di ricerca Lan Lefu hanno collaborato e pubblicato un quot intitolato"Totale e semisintesi di analoghi di polimixina con modifiche 2-Thr o 10-Thr per decifrare la Struttura–" su J. Med. chimica. Relazione tra attività e miglioramento dell'attività antibatterica" articolo, in considerazione della non chiara relazione struttura-attività della polimixina in 2-Thr e 10-Thr, il metodo di sintesi totale e semi-sintesi rivela la relazione tra questi due siti. La relazione struttura-attività fornisce inoltre nuove idee e strategie per lo sviluppo della polimixina.

Il team di ricerca ha utilizzato due metodi di sintesi totale in fase solida e un metodo di semisintesi selettiva in fase liquida, rispettivamente modificati per la polimixina 2-Thr o 10-Thr, e ha sintetizzato una serie di derivati ​​della polimixina. Nei risultati dei test sull'attività dei batteri resistenti ai farmaci, la serie di derivati ​​completamente sintetici modificati ha mostrato che la sostituzione del 2-/10-Thr con amminoacidi con catene laterali idrofobe può mantenere una buona attività anti-Pseudomonas aeruginosa; La serie di derivati ​​modificati sinteticamente mostra che l'esterificazione dell'aminoacetil su 2-/10-Thr ha un'eccellente attività antibatterica. Tra questi, il composto 76 è 2-8 volte più attivo contro diversi ceppi ed è anche tossico per le cellule HK-2. Inferiore (Figura 1). Questi dati gettano le basi per l'ulteriore sviluppo di nuovi ricerca e sviluppo di antibiotici basati sulla modifica della polimixina