Lo screening a bassa produttività trova candidati ai farmaci antimalarici

Questo numero di"Medicina traslazionale scientifica" ha pubblicato un lavoro che Sanofi ha lavorato con scienziati di diverse università per scoprire nuovi candidati farmaci antimalarici. Diversamente dallo screening tradizionale ad alta processività di milioni di composti, l'autore ha selezionato 350 composti dai composti clinici di Sanofi, più 450 composti che hanno una certa attività contro altre specie di proteine ​​omologhe di varie proteine ​​del plasmodio. Filtra la libreria. Lo screening di questi 800 composti con un test a singola cellula produce 6 serie di 120 composti di semi con un'attività migliore di 1uM, con un tasso di successo del 15%, che è molto più alto del tasso di successo dello screening ad alta produttività di ~ 0,5%. L'autore ha riportato in dettaglio l'ottimizzazione di una delle serie e una semplice modifica chimica ha prodotto un candidato farmaco attivo nM MMV688533. Questo composto non solo ha un ampio spettro antimalarico e una rapida insorgenza, ma ha anche un effetto di lunga durata. Può curare l'infezione una volta per via orale in un modello murino umanizzato, ma la resistenza ai farmaci è più lenta. Questo composto ha già avviato studi clinici di fase I in Australia.

Analisi della fonte di droga

L'anno scorso la nuova corona'ha reso il mondo consapevole della gravità delle malattie infettive. Naturalmente, le malattie infettive sono state le principali malattie che minacciano la salute umana fin dai tempi antichi e la moderna industria farmaceutica ha avuto origine dai farmaci antinfettivi. Sebbene le malattie infettive nei paesi sviluppati siano sostanzialmente sotto controllo, un gran numero di persone nel mondo è ancora minacciato da varie malattie infettive. Tali malattie cosiddette neglette (diverse dalle malattie rare perché molto comuni ma non studiate dalle aziende farmaceutiche) sono i principali problemi sanitari nei paesi poveri. Si stima che nel 2019 ci siano stati 2,29 milioni di infezioni da malaria e 400.000 morti in tutto il mondo. Circa 10 anni fa, l'industria farmaceutica ha avviato congiuntamente un programma di sviluppo di farmaci per le malattie tropicali trascurate. Molti scienziati in pensione dell'industria hanno contribuito con i loro rifiuti come volontari. Anche le principali aziende farmaceutiche forniscono supporto, come la fornitura di composti di screening e l'esecuzione di alcuni test comuni (come la stabilità).

La scoperta di nuovi farmaci di solito inizia con uno screening ad alto rendimento, ma se non c'è un quadro molecolare adatto nella libreria di screening, il solo aumento del numero di composti non aumenterà la probabilità di trovare un vantaggio. La strategia di screening di questo lavoro è relativamente intelligente, ovviamente, è anche possibile che Sanofi non prenda farmaci antimalarici come lavoro principale, quindi l'autore è stato costretto ad adottare questa strategia. Il processo della vita è molto complesso ed è un miracolo incomprensibile che un sistema possa funzionare. La vita superiore è solo il me-meglio della vita inferiore. Molte proteine ​​hanno funzioni simili. Pertanto, i composti che sono attivi sulle proteine ​​umane hanno maggiori probabilità di essere attivi sulle proteine ​​della malaria, purché queste proteine ​​non siano uniche per il corpo umano. 120 composti altamente attivi possono essere trovati su 800 composti con un alto tasso di successo. Questo mi ricorda un famoso ladro di Jiang Yang a cui è stato chiesto perché avesse rapinato la banca. Ha detto che era un posto per risparmiare denaro.

L'altra metà dei composti proviene da composti di alta qualità che sono entrati nella clinica. Sebbene l'obiettivo terapeutico di questi composti non sia necessariamente il plasmodio, sono tutti composti altamente ottimizzati. Oltre all'attività estremamente elevata verso il bersaglio bersaglio, molte proprietà del prodotto farmaceutico come stabilità chimica, stabilità metabolica, distribuzione, attività fuori bersaglio e altre proprietà sono state sistematicamente ottimizzate. Il cosiddetto"vicino al rosso" e"vicino all'inchiostro" sono neri, quindi una volta che un composto raggiunge il target di screening, è molto meno difficile ottimizzarlo in un farmaco rispetto a un composto casuale. La qualità del vantaggio è la stessa della posizione sul campo di una partita di calcio, che è fondamentale per il successo. Perdere la palla in zona di difesa di solito non è troppo nervoso, ma se la palla viene persa in area di rigore perché le possibilità di segnare dell'avversario'aumentano notevolmente, di solito è un fallo tecnico per far terminare l'avversario&] #39;s attacco. L'ottimizzazione dei lead è un principio. Se il lead è un composto casuale, qualsiasi proprietà umile può eliminare il 99,9% dei nuovi composti.

Il meccanismo molecolare di MMV688533 non è ancora chiaro, il che potrebbe essere un difetto importante. Dal punto di vista della struttura molecolare, la 2-piridilammide, che si è evoluta dal gruppo piridina, è un isostere ragionevole, ma può anche essere un gruppo complesso di metalli, che può causare qualche problema nel corpo umano. Sebbene il gruppo alchinile del diazonio sia più stabile del diazonio, è anche un hotspot metabolico. Anche il gruppo chetonico formatosi dopo l'ossidazione può essere tossico. Fortunatamente, questo farmaco non richiede una somministrazione a lungo termine, quindi i requisiti di sicurezza sono bassi. La malaria è una malattia grave, ma purtroppo è anche una malattia trascurata. Questi scienziati sono degni di lode per aver scoperto questo farmaco candidato a basso costo e alta creatività, e vale anche la pena imparare da altre aziende farmaceutiche. Sebbene la MGM abbia prodotto molti blockbuster classici, Blumhouse, che utilizza un modello di business a basso costo, ha prodotto anche diversi film influenti negli ultimi 10 anni."Le persone hanno una creatività illimitata," e anche gli scienziati sono vicini.