Il trattamento di prima linea 2DR di Merck per l'HIV di fase 2b ha un effetto clinico paragonabile al farmaco composto Delstrigo

L'8 ottobre Merck ha annunciato la valutazione di un nuovo regime a due farmaci (2DR), inibitore nucleosidico della traslocazione inversa (NRTTI), islatravir e Pifeltro (doravirina) alla Conferenza internazionale del 2020 sulla terapia farmacologica contro l'HIV (HIV Glasgow 2020) 96 settimane dati dallo studio di fase 2b (NCT03272347) per adulti infetti da HIV-1 naive al trattamento (cioè non trattati in precedenza).

I risultati hanno mostrato che questo 2DR era simile al farmaco triade Delstrigo (doravirina / 3TC / TDF) nel mantenere la proporzione di pazienti con soppressione virologica (HIV-1 RNA< 50="" copie="" ml)="" ed="" era="" coerente="" con="" il="" 48-="" risultati="" settimanali.="" i="" dati="" aggiuntivi="" di="" 96="" settimane="" hanno="" mostrato="" che="" nel="" gruppo="" di="" trattamento="" 2dr="" e="" nel="" gruppo="" di="" trattamento="" delstrigo,="" la="" percentuale="" di="" pazienti="" che="" soddisfacevano="" la="" definizione="" del="" protocollo="" di="" fallimento="" virologico="" (pdvf)="" era="" molto="" bassa="" e="" nessuno="" dei="" due="" gruppi="" di="" trattamento="" soddisfaceva="" i="" criteri="" per="" il="" farmaco="" test="" di="">

Inoltre, Merck ha anche annunciato i risultati di uno studio di fase 1 / 1b su MK-8507, un inibitore della trascrittasi inversa non nucleosidica orale settimanale (NNRTI) in fase di sviluppo. I dati mostrano che l'efficacia antivirale e la farmacocinetica di MK-8507 supportano un'ulteriore valutazione del farmaco come terapia orale una volta alla settimana come parte di un regime di combinazione antiretrovirale (ARV) per il trattamento dell'infezione da HIV-1.

Pifeltro (doravirina, 100 mg) è un nuovo tipo di NNRTI una volta al giorno, adatto per la combinazione con altri farmaci ARV per il trattamento di adulti HIV-1 con infezione da HIV-1, in particolare: (1) Per pazienti senza precedenti Storia del trattamento ARV; (2) Per i pazienti che hanno ricevuto un programma ARV stabile per ottenere la soppressione virologica (HIV-1 RNA< 50="" copie="" ml),="" non="" hanno="" una="" storia="" di="" fallimento="" del="" trattamento="" e="" non="" hanno="" mutazioni="" sostitutive="" note="" correlate="" alla="" resistenza="" alla="" doravirina,="" sostituire="" la="" loro="" attuale="" programma="">

Delstrigo è un farmaco composto tre in uno costituito da una dose fissa del nuovo NNRTI doravirina (DOR, 100 mg), lamivudina (3TC, 300 mg) e tenofovir disoproxil fumarato (TDF, 300 mg). Il farmaco è una compressa una volta al giorno, utilizzata come piano di trattamento completo per il trattamento di adulti infetti da HIV-1, in particolare: (1) per i pazienti senza una storia di trattamento con ARV; (2) per i pazienti che hanno ricevuto un protocollo ARV stabile per ottenere la soppressione virologica (HIV-1 RNA< 50="" copie="" ml),="" non="" hanno="" una="" storia="" di="" fallimento="" del="" trattamento="" e="" non="" hanno="" mutazioni="" sostitutive="" note="" correlate="" alla="" resistenza="" di="" ciascun="" componente="" di="" delstrigo="" (doravirine,="" 3tc,="" tdf),="" sostituisce="" il="" suo="" attuale="" programma="" arv.="" l'etichetta="" del="" farmaco="" delstrigo="" contiene="" un="" riquadro="" nero="" di="" avvertenza="" che="" indica="" il="" rischio="" di="" esacerbazione="" acuta="" dell'infezione="" da="" virus="" dell'epatite="" b="" (hbv)="" dopo="" il="">

Dati di efficacia e sicurezza

In questo studio clinico multicentrico internazionale, adulti appena trattati con infezione da HIV-1 sono stati assegnati in modo casuale (1: 1: 1: 1: 1) a 4 gruppi di trattamento orale una volta al giorno: islatravir 0,25 mg (n=29) 0,75 mg (n=30), 2,25 mg (n=31) in combinazione con doravirina (100 mg) e 3TC (300 mg), Delstrigo (n=31). Dopo almeno 24 settimane di trattamento, i pazienti nei 3 gruppi di trattamento con islatravir che hanno raggiunto la soppressione virologica (HIV-1 RNA< 50="" copie="" ml)="" e="" non="" soddisfacevano="" i="" criteri="" pdvf="" sono="" passati="" al="" trattamento="" 2dr="" (inclusa="" la="" stessa="" dose="" di="" islatravir="" e="" doravirina="" [100="" mg]],="" escluso="">

Alla settimana 96, il regime islatravir + doravirina ha mantenuto la soppressione virologica (HIV-1 RNA< 50="" copie="" ml)="" a="" tutti="" i="" livelli="" di="" dose.="" in="" particolare,="" alla="" 96a="" settimana="" di="" trattamento,="" 86.="" 2%="" (25/29),="" 90,0%="" (27/30),="" 67,7%="" (21/31)="" dei="" pazienti="" trattati="" con="" islatravir="" 0,25="" mg,="" 0,75="" mg,="" e="" gruppi="" di="" dose="" da="" 2,25="" mg,="" rispettivamente="" per="" mantenere="" la="" soppressione="" virologica,="" il="" tasso="" era="" dell'80,6%="" (25/31)="" nel="" gruppo="" di="" trattamento="" con="" delstrigo.="" nel="" gruppo="" con="" dose="" di="" islatravir="" 2,25="" mg,="" il="" tasso="" di="" inibizione="" virologica="" numericamente="" ridotto="" era="" principalmente="" dovuto="" al="" tasso="" di="" sospensione="" più="" elevato="" durante="" il="" periodo="" di="" trattamento="" di="" 48="" settimane="" prima="" dello="">

Alla settimana 96, rispetto al gruppo di trattamento con Delstrigo (22,6%), la percentuale di pazienti (7,8%) con eventi avversi correlati al farmaco (AE) in ciascun gruppo di dosaggio di islatravir era inferiore (7,8%). Dalla settimana 48 alla settimana 96, non sono stati riportati altri eventi avversi gravi correlati ai farmaci in nessun gruppo. Sulla base di questi risultati, la dose di 0,75 mg di islatravir sarà utilizzata per un ulteriore sviluppo clinico.

Risultati dell'analisi PDVF

L'analisi a 96 settimane ha mostrato che l'incidenza di PDVF era molto bassa e il livello di HIV-1 RNA di tutti i pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di PDVF era< 80="" copie="" ml,="" che="" era="" inferiore="" al="" livello="" clinicamente="" significativo="" di="" 200="" copie="" ml.="" nessun="" paziente="" ha="" soddisfatto="" i="" criteri="" del="" test="" di="" resistenza="" ai="" farmaci="" (hiv-1="" rna=""> 400 copie / ml). PDVF è definito come: rebound virale con livelli di HIV-1 RNA confermati ≥50 copie / ml dopo soppressione virologica, o nessuna risposta al trattamento e HIV-1 RNA confermato ≥50 copie / ml.

Alla settimana 96, un totale di 7 pazienti ha soddisfatto la definizione di PDVF e lo studio è stato interrotto. Come accennato in precedenza, nella 48a settimana, 6 pazienti hanno confermato PDVF e il tasso di incidenza di islatravir per ciascuna combinazione di trattamento è stato del 5,6% (5/90; 4 casi si sono ripresentati, 1 caso non ha risposto) e il gruppo Delstrigo è stato del 3,2% ( 1/31; 1 rimbalzo). Nel gruppo con dose di islatravir da 2,25 mg, solo 1 paziente ha interrotto il trattamento a causa di PDVF (rebound). I pazienti in qualsiasi gruppo di trattamento non soddisfacevano gli standard del test di resistenza ai farmaci, perché tutti i pazienti che soddisfacevano la definizione di PDVF avevano un livello di HIV-1 RNA di< 80="" copie="" ml.="" durante="" il="" periodo="" di="" follow-up="" di="" 42="" giorni,="" 3="" dei="" 7="" pazienti="" che="" sono="" stati="" interrotti="" a="" causa="" di="" pdvf="" hanno="" ancora="" mostrato="" viremia="" di="" basso="" livello="" dopo="" il="" passaggio="" al="" nuovo="">

Risultati dell'analisi della sicurezza renale

L'analisi esplorativa di 96 settimane non ha mostrato problemi di sicurezza renale. La creatinina sierica è stata misurata ad ogni visita dello studio (inclusi il giorno 1, la settimana 48 e la settimana 96). La velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) viene calcolata utilizzando la formula della dieta modificata per la malattia renale (MDRD).

Alla 48a e 96a settimana, le variazioni mediane della creatinina sierica e dell'eGFR di tutti i gruppi di trattamento erano piccole. Due pazienti nel gruppo islatravir da 0,25 mg hanno avuto un aumento della creatinina sierica di ≥0,5 mg / dL dal livello basale, che è stato risolto nella successiva visita dello studio: 1 paziente era alla 16a settimana (1,7 mg / dL) e l'altro paziente Alla 60a settimana (1,7 mg / dL) e all'84a settimana (1,9 mg / dL). La creatinina sierica di&in nessun paziente è aumentata ≥1,0 ​​mg / dL o è raddoppiata. Il 12% (11/90) nel gruppo di trattamento islatravir e il 16% (5/31) nel gruppo Delstrigo ha avuto una riduzione dell'eGFR di oltre il 30% rispetto al basale e nella maggior parte dei casi è stata transitoria.

Il 4% (4/90) dei pazienti nel gruppo di trattamento con Islatravir aveva eGFR< 60ml="" min="" 1,73m2,="" di="" cui="" 3="" pazienti="" erano="" transitori="">< 60ml="" min="" 1,73m2="" nel="" quarto="" caso="" durato="" da="" dal="" basale="" alla="" 96a="" settimana).="" i="" biomarcatori="" renali,="" inclusi="" albumina="" urinaria,="" rapporto="" albumina="" creatinina,="" rapporto="" β-2="" microglobulina="" creatinina="" o="" rapporto="" proteina="" creatinina="" legante="" il="" retinolo,="" non="" hanno="" cambiamenti="" clinicamente="" significativi.="" il="" rapporto="" dose-risposta="" di="" islatravir="" combinato="" con="" doravirina="" sul="" rene="" non="" è="" stato="" osservato="" e="" nessun="" paziente="" ha="" interrotto="" il="" trattamento="" a="" causa="" di="" eventi="" renali="">