Lo studio clinico di fase 3 su Lumasiran nel trattamento dell'acido iperossalico primario di tipo 1 (PH1) in pediatria ha avuto successo!

Alnylam Pharmaceuticals è un leader globale nello sviluppo della terapia con RNAi. Il suo farmaco Onpattro (patisiran, preparato endovenoso) è stato approvato nell'agosto 2018, diventando il primo farmaco RNAi approvato per la commercializzazione da quando il fenomeno RNAi è stato scoperto 20 anni fa. A novembre 2019, Givlaari (givosiran, preparazione sottocutanea) è stato approvato, diventando il secondo farmaco RNAi approvato a livello globale. Attualmente, l'altro farmaco RNAi dell'azienda' lumasiran è sottoposto a revisione prioritaria da parte della FDA statunitense e ha accelerato l'approvazione da parte dell'EMA dell'Unione europea. Questo farmaco è usato per trattare l'iperossaluria primaria di tipo 1 (PH1). La FDA ha designato una data di azione obiettivo del 3 dicembre 2020.

Recentemente, Alnylam ha annunciato i risultati positivi dello studio pediatrico di fase 3 ILLUMINATE-B che valuta lumasiran per il trattamento dei pazienti con PH1. Questo è il settimo studio di fase 3 di un farmaco RNAi con risultati positivi negli studi clinici e il primo studio per valutare l'efficacia e la sicurezza dei farmaci RNAi nel trattamento di bambini sotto i 6 anni di età (compresi i neonati).

ILLUMINATE-B (NCT03905694) è uno studio multicentrico di fase 3 a braccio singolo, in aperto, che ha reclutato 18 pazienti PH1 di età inferiore a 6 anni (range: 3-72 mesi) in 9 centri di ricerca in 5 paesi in tutto il mondo Pazienti pediatrici. Nello studio, lumasiran è stato somministrato secondo un programma di dosaggio basato sul peso.

I risultati hanno mostrato che al 6 ° mese, il trattamento con lumasiran ha determinato una diminuzione clinicamente significativa del rapporto ossalato: creatinina nelle urine rispetto al basale. La diminuzione dell'acido ossalico nelle urine rispetto al basale è coerente in tutte e tre le categorie di peso (meno di 10 kg; da 10 kg a 20 kg e 20 kg o superiore). Lumasiran ha anche mostrato risultati positivi sugli endpoint secondari, comprese misurazioni aggiuntive di urina e ossalato plasmatico. Nello studio non si sono verificati eventi avversi gravi correlati al farmaco in studio e la sicurezza e la tollerabilità complessive di lumasiran erano coerenti con quelle osservate nello studio LIMITENT-A. I risultati completi della ricerca ILLUMINATE-B saranno annunciati alla conferenza virtuale ASN il 22 ottobre 2020.

PH1 (Fonte immagine: era-edta.org)

Il dottor Pritesh J. Gandhi, vicepresidente e direttore generale del progetto lumasiran di Alnylam GG, ha dichiarato:" Siamo lieti di segnalare questi risultati positivi e crediamo che questi risultati porteranno speranza a molte famiglie affette da PH1 . La sicurezza e l'efficacia di lumasiran Coerentemente con i rapporti di ricerca in pazienti di età pari o superiore a 6 anni, è dimostrato che lumasiran può ridurre significativamente la produzione di acido ossalico nel fegato di tutte le età. Crediamo che questo possa risolvere il problema fisiopatologico intrinseco della PH1. Allo stato attuale, la cura di bambini e neonati con diagnosi di PH1 Gli standard sono molto onerosi, inclusa la frequente necessità di posizionare un tubo gastrostomico per un'eccessiva idratazione, e per quei pazienti che hanno sviluppato una malattia avanzata, c'è il rischio di dialisi ed eventualmente organo trapianto. Pertanto, riteniamo che il livello di acido ossalico urinario sia significativo. La riduzione ha il potenziale per avere un impatto positivo sulla progressione della malattia e sul trattamento in pazienti molto giovani."

Kim Hollander, direttore esecutivo della Oxalosis and Hyperoxaluria Foundation, ha dichiarato: “I risultati di ILUMINATE-B mostrano speranza per le famiglie di molti bambini affetti da PH1. Ciò è particolarmente incoraggiante perché i bambini che hanno solo pochi mesi possono beneficiare del trattamento fornito da lumasiran per controllare la produzione di acido ossalico dalla fonte. Ringraziamo Alnylam per il suo continuo impegno nei confronti della comunità PH1 e per aver progettato e lanciato con successo un progetto per gruppi di pazienti particolarmente vulnerabili: lo studio di bambini piccoli e neonati."

PH1 è una malattia super rara, progressiva e devastante che colpisce i reni e altri organi vitali. La malattia è causata da un'eccessiva produzione di acido ossalico. Livelli elevati di acido ossalico urinario sono associati alla progressione verso la malattia renale allo stadio terminale e ad altre complicanze sistemiche. PH1 può causare insufficienza renale, ha una significativa morbilità e mortalità e non esiste un farmaco approvato. Gli attuali metodi di trattamento non possono prevenire la sovrapproduzione di ossalato, ma riducono solo il danno ai reni e ritardano la progressione dell'ESKD. PH1 colpisce neonati, bambini e adulti. I pazienti devono affrontare eventi di tartaro ripetuti e dolorosi, nonché cali progressivi e imprevedibili della funzione renale, che alla fine portano a una malattia renale allo stadio terminale, che richiede una dialisi intensiva come ponte per il doppio trapianto di fegato / rene. . La PH1 di solito si sviluppa durante l'infanzia e richiede un intervento immediato ed efficace. I pazienti avanzati non hanno altra scelta che la dialisi. Il trapianto di fegato è attualmente l'unico trattamento per risolvere la causa principale della malattia.

Lumasiran è un farmaco RNAi sottocutaneo mirato all'idrossiacido ossidasi 1 (HAO1), sviluppato per il trattamento dell'iperossaluria primaria di tipo 1 (PH1). HAO1 codifica per glicolato ossidasi (GO). Pertanto, silenziando HAO1 e impoverendo gli enzimi GO, lumasiran può inibire e normalizzare la produzione di acido ossalico (metabolita direttamente coinvolto nella fisiopatologia del PH1) nel fegato, prevenendo così potenzialmente la progressione della malattia PH1.

Lumasiran è la prima terapia a mostrare una significativa riduzione dell'escrezione urinaria di ossalato. I risultati dello studio di fase III ILLUMINATE-A (NCT03681184) hanno confermato che lumasiran riduce significativamente la produzione di acido ossalico nel fegato, ha il potenziale per risolvere i problemi fisiopatologici intrinseci di PH1 e ha il potenziale per avere un impatto clinico significativo su Pazienti PH1. Negli Stati Uniti, lumasiran ha ottenuto dalla FDA lo stato di malattia rara pediatrica, lo stato di farmaco orfano (ODD) e lo stato di farmaco rivoluzionario (BTD) per il trattamento della PH1. Nell'Unione Europea, lumasiran ha ottenuto la designazione di farmaco orfano (ODD) e la designazione di farmaco prioritario (PRIME). Queste qualifiche insieme sottolineano il potenziale di lumasiran per risolvere i potenziali problemi fisiopatologici di PH1.

Lumasiran adotta l'ultimo sviluppo della tecnologia del coniugato chimico ESC-GalNAc di Alnylam' più stabile, che consente alla somministrazione sottocutanea di avere una maggiore efficacia e durata e ha un ampio indice terapeutico. Attualmente, Alnylam sta conducendo un altro studio globale di fase III ILLUMINATE-C per valutare lumasiran nel trattamento di pazienti con PH1 di tutte le età con malattia renale avanzata, ei risultati dovrebbero essere ottenuti nel 2021.