ParP Inhibitor Olaparib Applicazione mercato del cancro della prostata riceve la revisione prioritaria

Il 20 gennaio 2020, Astra-eneca e Merck hanno annunciato che la nuova applicazione di farmaci supplementare Lynparza (olaparib) è stata accettata e ha concesso lo status di revisione prioritaria negli Stati Uniti per il cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), che trasporta nocive o sospettate di una neopotenza nociva o omologamente ricombinazione mutazioni geniche del gene di riparazione (HRRm) che hanno progredito dopo il precedente trattamento con nuovi farmaci ormonali. La data PDUFA è fissata per il secondo trimestre del 2020.

La revisione prioritaria della FDA si basa sui risultati dello studio PROfound di fase 3, che è stato annunciato alla conferenza ESMO 2019. I risultati dello studio PROfound mostrano che Lynparza ha un rischio significativo di progressione della malattia o di morte basato su un rapporto di pericolo di 0,34 (p<0.0001) compared="" to="" abiraterone="" or="" enzalutamide="" in="" mcrpc="" patients="" with="" brca1="" 2="" or="" atm="" mutations.="" a="" 66%="" reduction="" was="" the="" primary="" endpoint="" of="" the="" trial.="" the="" trial="" also="" showed="" that="" in="" the="" overall="" trial="" population="" of="" mcrpc="" patients="" with="" hrr="" mutations="" (hrrm)="" (patients="" with="" brca1="" 2,="" atm,="" cdk12,="" or="" 11="" other="" hrrm="" gene="" mutations),="" based="" on="" a="" hazard="" ratio="" of="" 0.49="" (p=""><0.0001), lynparza="" reduced="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="" 51%="" compared="" to="" abiraterone="" or="" enzalutamide,="" a="" key="" secondary="" endpoint="" of="" the="" trial.="" the="" safety="" and="" tolerability="" characteristics="" of="" lynparza="" in="" the="" profound="" trial="" are="" consistent="" with="" those="" observed="" in="" previous="" clinical="" trials.="" profound="" is="" the="" first="" aggressive="" phase="" 3="" trial="" to="" test="" targeted="" therapies="" in="" prostate="" cancer="" patients="" with="" biomarker="">

PROfound è una prospettiva, multicentrica, randomizzato, studio di fase open-label 3 progettato per valutare la progressione della malattia di Lynparza rispetto a enzalutamide o abiraterone dopo il trattamento precedente con una nuova terapia anticancer ormone, e nella stessa efficacia e sicurezza dei pazienti con carcinoma prostatico metastatico di castrazione (mCRPC) con mutazioni in 15 geni associati al percorso di riparazione ricombinante di origine (HRR), tra cui BRCA1 / 2, ATM, CD e CDK12. Sopravvivenza radiologica libera (rPFS) in pazienti con mRCARPC con mutazione primaria BRCA1/ 2 o ATM. L'endpoint secondario chiave era il rPFS del gene HRRm (BRCA1 / 2, ATM, CDK12 e altri 11 geni HRRm). I risultati hanno mostrato che Lynparza ha avuto un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo nella sopravvivenza senza progressione radiologica (rPFS) dell'endpoint primario, migliorando il tempo di sopravvivenza mediana alla progressione libera dalla malattia dei pazienti mCRPC con mutazioni BRCA1 / 2 o ATM a 7,4 mesi. Il tempo di sopravvivenza mediano dei pazienti trattati con abiraterone o enzalutamide è stato di 3,6 mesi e il rischio di progressione o morte della malattia è stato ridotto del 66% (HR 0,34 [95% CI, 0,25-0,47], p<0.0001). the="" trial="" also="" reached="" key="" secondary="" endpoints="" of="" rpfs="" in="" the="" overall="" hrrm="" population,="" lynparza="" reduced="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="" 51%,="" and="" the="" median="" rpfs="" improved="" by="" 5.8="" months="" compared="" to="" patients="" receiving="" abiraterone="" or="" enzalutamide.="" the="" rpfs="" was="" 3.5="" months="" (hr="" 0.49="" [95%="" ci,="" 0.38-0.63],="" p=""><>

Il cancro alla prostata è il secondo cancro più comune negli uomini, con una stima di 1,3 milioni di nuovi casi diagnosticati in tutto il mondo nel 2018, con un alto tasso di mortalità. L'insorgenza di cancro alla prostata è spesso guidata da ormoni sessuali maschili chiamati androgeni, compreso il testosterone. Anche se l'uso della terapia di privazione degli androgeni blocca gli effetti degli ormoni sessuali maschili, mCRPC si verifica ancora quando il cancro alla prostata cresce e si diffonde ad altre parti del corpo. Circa il 10-20% degli uomini con carcinoma della prostata avanzato svilupperà CRPC entro 5 anni, di cui almeno 84% hanno metastato al momento della diagnosi di CRPC. Tra gli uomini senza metastasi al momento della diagnosi CRPC, 33% sono suscettibili di sviluppare metastasi entro due anni. Nonostante l'aumento del numero di trattamenti disponibili per gli uomini con mCRPC, il tasso di sopravvivenza a 5 anni rimane basso. Nel cancro della prostata metastatico, circa il 20% -25% dei pazienti avrà difetti genetici di riparazione del DNA. I più comuni sono le mutazioni del gene BRCA1 e BRCA2. Altre mutazioni genetiche includono PALB2, ATM e CDK12. HRR è un processo di riparazione del DNA che consente la riparazione ad alta fedeltà e senza errori del DNA danneggiato sotto forma di rotture a doppio filamento e collegamenti incrociati tra filamenti (etc.). La mancata riparazione del danno al DNA comporta correttamente l'instabilità genomica e alimenta la causa del cancro. La mancanza di HRR porta a una ridotta capacità di riparare il DNA danneggiato ed è una caratteristica delle cellule tumorali ed è un bersaglio per gli inibitori PARP come Lynparza. Gli inibitori PARP bloccano la riparazione dei danni al DNA catturando PARP (causando lo stallo dei forcella di replicazione e causandone il collasso) e le rotture del doppio filamento del DNA (causando così la morte delle cellule tumorali) che si legano al DNA a singolo filamento.

Lynparza (olaparib) è un inibitore PARP di prima classe e la prima terapia mirata per la riparazione del difetto del DNA (DDR) difetti come le mutazioni BRCA1 e / o BRCA2. L'inibizione di PARP con Lynparza causerà la cattura di PARP che si lega alle rotture a singolo filamento nel DNA, le forche di replicazione ristagnano, il collasso e le rotture del DNA a doppio filamento e la morte delle cellule tumorali. Lynparza è stata approvata per la prima volta dalla FDA nel dicembre 2014 per il trattamento di pazienti con cancro ovarico avanzato che trasportano mutazioni genetiche germinali BRCA, diventando il primo inibitore PARP approvato al mondo, e ora ha ricevuto l'approvazione FDA per il cancro ovarico, il cancro della tube di Falloppio e il cancro al peritoneo, cancro al seno, cancro al pancreas.

Nel mese di agosto 2018, Lynparza (nome del marchio Lipitor) è stato approvato per il marketing in Cina, ed è anche il primo nuovo farmaco mirato di cancro ovarico introdotto in Cina. Una settimana fa, la terapia di manutenzione di prima linea della terapia combinata Olaparib è stata oggetto di una revisione prioritaria per i pazienti con specifico cancro ovarico avanzato. Anche la data PDUFA è fissata al secondo trimestre del 2020.