L'inibitore di ALK di terza generazione Lorbrena di Pfizer è stato approvato dalla FDA statunitense per espandere le sue indicazioni!

Pfizer ha recentemente annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato una nuova domanda di farmaco supplementare (sNDA) per il farmaco antitumorale mirato Lorbrena (lorlatinib) per espandere le sue indicazioni: per il trattamento di prima linea del linfoma anaplastico Pazienti adulti con ALK carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico positivo (NSCLC). La sNDA è stata approvata nell'ambito del programma pilota di revisione oncologica in tempo reale (RTOR) della FDA' questa approvazione ha anche trasformato l'approvazione accelerata nel 2018 in un'approvazione completa.

Lorbrena è un inibitore dell'ALK di terza generazione, specificamente sviluppato per inibire le mutazioni tumorali più comuni che guidano la resistenza ai farmaci attuali e per risolvere il problema delle metastasi cerebrali nel sito più comune di progressione della malattia del NSCLC positivo per ALK. Tra i pazienti con carcinoma polmonare positivo per ALK, fino al 40% presenta metastasi cerebrali al momento della diagnosi iniziale.

L'approvazione di questa indicazione estesa si basa sui dati del principale studio CROWN di fase 3. Si tratta di uno studio testa a testa che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di due farmaci antitumorali mirati all'ALK, Lorbrena e Xalkori (crizotinib, crizotinib) nel trattamento di prima linea del NSCLC ALK + avanzato. I dati mostrano che rispetto a Xalkori, il trattamento con Lorbrena riduce significativamente il rischio di progressione della malattia o morte del 72% (HR=0,28, p< 0,001)="" e="" il="" tasso="" di="" remissione="" intracranica="" è="" significativamente="" migliorato="" (tasso="" di="" remissione="" oggettivo="" orr:="" 82%="" vs="" 23%;="" tasso="" di="" risposta="" completa="" (cr:="" 71%="" vs="" 8%),="" durata="" della="" risposta="" intracranica="" (ic-dor)="" ≥="" 12="" mesi,="" percentuale="" di="" pazienti="" significativamente="" più="" alta="" (79%="" vs="">

I farmaci basati sui biomarcatori hanno migliorato la prognosi dei pazienti con NSCLC positivo per ALK, ma sono ancora necessarie terapie innovative per ritardare la progressione della malattia. I risultati dello studio CROWN mostrano che Lorbrena ha il potenziale per diventare un'opzione di trattamento di prima linea per cambiare la pratica clinica del NSCLC positivo per ALK. I dati rilevanti sono stati pubblicati sulla principale rivista medica internazionale" New England Journal of Medicine" (NEJM). Vedere: Lorlatinib o Crizotinib di prima linea nel carcinoma polmonare avanzato ALK-positivo.

Il cancro ai polmoni è la prima causa di decessi correlati al cancro in tutto il mondo. Il NSCLC rappresenta circa l'80-85% dei tumori polmonari. I tumori ALK-positivi rappresentano circa il 3-5% dei casi di NSCLC. Prima del lancio di terapie mirate e immunoterapia, il tasso di sopravvivenza a 5 anni per i pazienti con NSCLC avanzato era solo del 5%.

Xalkori è il primo farmaco mirato contro l'ALK del mondo&lanciato da Pfizer. Questo farmaco è la prima generazione di inibitori della tirosin chinasi (TKI) del linfoma chinasi anaplastico (ALK). Dal suo lancio nel 2011, ha cambiato notevolmente la fase avanzata. Trattamento clinico di pazienti con ALK + NSCLC.

Lorbrena è l'ALK-TKI di terza generazione, che è stato approvato dalla FDA statunitense nel novembre 2018 per il trattamento di pazienti con NSCLC metastatico ALK-positivo, in particolare: (1) che ricevono l'inibitore di ALK di prima generazione Xalkori e almeno un altro Inibitore dell'ALK (2) L'inibitore dell'ALK di seconda generazione alectinib (marchio: Alecensa, Novartis) o certinib (marchio: Zykadia, Roche) è il trattamento di prima linea della malattia metastatica nei pazienti la cui malattia progredisce; (2) La malattia progredisce dopo aver ricevuto l'inibitore ALK di seconda generazione alectinib (marchio: Alecensa, Novartis) o certinib (marchio: Zykadia, Roche Pharmaceuticals) per il trattamento di prima linea della malattia metastatica dei pazienti.

Sulla base del tasso di remissione del tumore e della durata della remissione, Lorbrena ha ottenuto l'approvazione accelerata dalla FDA per le indicazioni di cui sopra. Lo studio CROWN è uno studio di conferma di fase III progettato per convertire l'approvazione accelerata in piena approvazione. Sulla base dei risultati positivi dello studio CROWN, questi dati saranno esaminati nell'ambito del progetto pilota US FDA Real-time Oncology Review (RTOR) e saranno condivisi con altre agenzie di regolamentazione per supportare la piena approvazione e richiedere l'approvazione per Lorbrena' s trattamento di prima linea. Indicazioni: Yu tratta pazienti con NSCLC metastatico ALK positivo che non hanno ricevuto un trattamento in precedenza.

Andy Schmeltz, Presidente globale di Pfizer Oncology, ha dichiarato:" Per più di dieci anni, Pfizer è stata pioniera nel fornire terapie basate su biomarcatori e nel soddisfare le esigenze diverse e in evoluzione dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule. Lorbrena è diventata uno dei pazienti più avanzati con NSCLC avanzato positivo per ALK. Un farmaco rivoluzionario, approvato dalla FDA nel trattamento di prima linea, significa che ora possiamo estendere le nostre speranze a più pazienti."

CROWN è uno studio di fase 3 globale, randomizzato, in aperto, parallelo, a due bracci, che ha arruolato 296 pazienti con NSCLC avanzato positivo per ALK che non avevano ricevuto un trattamento in precedenza (naïve). Nello studio, questi pazienti sono stati assegnati in modo casuale con un rapporto 1: 1 e hanno ricevuto la monoterapia con Lorbrena (n=149) o la monoterapia con Xalkori (n=147). L'endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione (PFS) basata sulla valutazione in cieco della revisione centrale indipendente (BICR). Gli endpoint secondari includono PFS, sopravvivenza globale (OS), tasso di risposta obiettiva (ORR), ORR intracranica e sicurezza in base alla valutazione del ricercatore.

I risultati hanno mostrato che nell'analisi ad interim pre-specificata, lo studio ha raggiunto l'endpoint primario: secondo i risultati della valutazione BICR, rispetto a Xalkori (crizotinib), il trattamento con Lorbrena ha avuto un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente significativo della PFS (HR=0,28; IC 95%: 0,19-0,41; p< 0,001),="" che="" equivale="" a="" ridurre="" il="" rischio="" di="" progressione="" della="" malattia="" o="" morte="" del="">

In termini di endpoint secondari, i dati sulla OS non erano ancora maturi al momento dell'analisi ad interim. In termini di ORR, il gruppo Lorbrena era del 76% (95% CI: 68-83) e il gruppo Xalkori era del 58% (95% CI: 49-66). Inoltre, rispetto a Xalkori, Lorbrena ha mostrato una maggiore attività intracranica: il 96% (95% CI: 91-98) dei pazienti nel gruppo Lorbrena non ha avuto progressione del sistema nervoso centrale (SNC) a 12 mesi, rispetto a 60 nel gruppo Xalkori % (95% CI: 0,49-0,69). Nei pazienti con metastasi cerebrali (n=30), l'ORR intracranico nel gruppo Lorbrena era dell'82% (95% CI: 0,57-0,96; n=14) e il gruppo Xalkori era del 23% (95% CI: 0,05-0,54 , n=3) Il tasso di risposta intracranica completa (CRR) è stato rispettivamente del 71% e dell'8%.

In questo studio, gli eventi avversi (EA) che si sono verificati in più del 20% dei pazienti nel gruppo Lorbrena includevano ipercolesterolemia (70%), ipertrigliceridemia (64%), edema (55%) e aumento di peso (38%), neuropatia (34%), funzioni cognitive (21%) e diarrea (21%). Il 72% del gruppo Lorbrena e il 56% del gruppo Xalkori hanno avuto eventi avversi di grado 3 o 4. Gli eventi avversi di grado 3 o 4 più comuni nel gruppo Lorbrena sono stati ipertrigliceridemia (20%), aumento di peso (17%), ipercolesterolemia (16%) e ipertensione (10%). Gli eventi avversi che hanno portato alla sospensione permanente si sono verificati nel 7% dei pazienti nel gruppo Lorbrena e nel 9% nel gruppo Xalkori.