La fase clinica di fase 3 di Tofacitinib di Pfizer riduce i decessi nei pazienti ospedalizzati con polmonite COVID-19

Recentemente, i risultati dello studio clinico di Fase 3 STOP-COVID (NCT04469114) che valuta l'inibitore JAK oraletofacitinibnel trattamento dei pazienti ospedalizzati con polmonite COVID-19 sono stati pubblicati sulla rivista medica internazionale New England Journal of Medicine (NEJM). I risultati mostrano che rispetto al placebo, tofacitinib può ridurre significativamente il rischio di morte o insufficienza respiratoria nei pazienti ospedalizzati con COVID-19. L'articolo è dettagliato in: Tofacitinib in pazienti ricoverati con polmonite da Covid-19.

STOP-COVID è uno studio clinico di Fase 3 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, progettato in parallelo, condotto su pazienti adulti ospedalizzati con polmonite COVID-19 che non hanno ricevuto ventilazione non invasiva o invasiva e mira a valutare Tofa L'efficacia e la sicurezza di tinib rispetto al placebo. Nello studio, questi pazienti sono stati assegnati in modo casuale con un rapporto 1:1 e hanno ricevuto tofacitinib (10 mg per via orale, 2 volte al giorno) o placebo (per via orale, 2 volte al giorno) per 14 giorni o fino alla dimissione. Entrambi i gruppi di pazienti hanno ricevuto contemporaneamente le cure standard.

tofacitinibmeccanismo d'azione: inibizione di JAK (immagine dal documento PMID: 24883332)

I principali indicatori di esito dello studio sono: l'uso di una scala sequenziale a 8 punti per la valutazione (punteggio: 1-8, più basso è il punteggio indica peggiore la condizione), l'incidenza di morte o insufficienza respiratoria entro 28 giorni. Lo studio ha anche valutato la mortalità e la sicurezza per tutte le cause. Nella scala dell'ordine a 8 punti: 1 punto (morte), 2 punti (ricovero, utilizzo di ventilazione meccanica invasiva o ECMO), 3 punti (ricovero, utilizzo di ventilazione non invasiva o attrezzatura ad ossigeno ad alto flusso), 4 punti (ricovero, che richiedono supplemento di ossigeno), 5 punti (ricovero in ospedale, supplemento di ossigeno non è richiesto - cure mediche continue [correlate a COVID-19 o altro]), 6 punti (ricovero in ospedale, supplemento di ossigeno non è richiesto - cure mediche continue non sono più necessarie), 7 punti (Nessun ricovero, attività limitate e/o supplemento ossigeno familiare), 8 punti (nessun ricovero, attività illimitate).

Nello studio, 289 pazienti sono stati arruolati in 15 centri clinici in Brasile. Complessivamente, l'89,3% dei pazienti ha ricevuto terapia con glucocorticoidi durante il ricovero. Al giorno 28, l'incidenza cumulativa di morte o insufficienza respiratoria nel gruppo tofacitinib e nel gruppo placebo era del 18,1% e del 29,0% (RR=0,63; IC 95%: 0,41-0,97; p=0,04). Nel gruppo tofacitinib e nel gruppo placebo, il 2,8% e il 5,5% dei pazienti sono deceduti per qualsiasi causa entro 28 giorni (HR=0,49; IC 95%: 0,15-1,63). Rispetto al gruppo placebo, la probabilità ditofacitinibil gruppo con un punteggio più basso sulla scala ordinale a 8 punti era 0,60 (95% CI: 0,36-1,00) il giorno 14 e 0,54 (95% CI) il giorno 28: 0,27-1,06). Eventi avversi gravi si sono verificati in 20 pazienti (14,1%) nel gruppo tofacitinib e 17 pazienti (12,0%) nel gruppo placebo.

Conclusione: tra i pazienti adulti con polmonite COVID-19, il gruppo tofacitinib ha un rischio inferiore di morte o/insufficienza respiratoria entro 28 giorni rispetto al gruppo placebo.

Risultati della sperimentazione clinica STOP-COVID (fonte immagine: NEJM)

Le gravi manifestazioni dell'infezione da nuovo coronavirus (SARS-CoV-2) sono guidate da un modello chiamato tempesta di citochine con interleuchina-6 (IL-6), fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) e altre citochine L'eccessiva risposta immunitaria è correlata . Tofacitinib è un inibitore selettivo orale della Janus chinasi 1 e 3 (JAK1/JAK3) con selettività funzionale per JAK2. Tofacitinib può bloccare la via di trasduzione intracellulare dopo che la citochina si lega al suo recettore, quindi non innesca una risposta cellulare, ma inibisce indirettamente la produzione di citochina. Tofacitinib regola anche gli effetti dell'interferone e dell'IL-6, riducendo il rilascio di citochine dalle cellule T helper di tipo 1 e di tipo 17, che è correlato alla patogenesi della sindrome da distress respiratorio acuto. Pertanto, il ruolo di tofacitinib in molteplici vie chiave della cascata infiammatoria può migliorare il danno polmonare progressivo, guidato dall'infiammazione, dei pazienti ospedalizzati con COVID-19.

tofacitinibè l'ingrediente farmaceutico attivo del farmaco antinfiammatorio orale Xeljanz di Pfizer'. Xeljanz è stato approvato per la commercializzazione negli Stati Uniti nel 2012 ed è stato finora approvato per 4 indicazioni terapeutiche: artrite reumatoide (AR, adulto), artrite psoriasica (PsA, adulto), colite ulcerosa (CU, adulto), artrite idiopatica giovanile con poliartrite attiva (pcJIA, ≥2 anni). Tofacitinib non è stato approvato o autorizzato per il trattamento dei pazienti COVID-19.

Vale la pena ricordare che la FDA statunitense ha recentemente ampliato l'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) dell'inibitore orale di JAK Eli Lilly/Incyte Olumiant (baritinib), consentendo l'uso combinato o non in combinazione con remdesivir (remdesivir) per il trattamento di COVID -19 pazienti ospedalizzati, mentre l'EUA era precedentemente limitata alla combinazione con remdesivir.

Nel novembre 2020, la FDA degli Stati Uniti ha concesso a Olumiant EUA: combinare Olumiant con Veklury (remdesivir) per polmonite da nuovo coronavirus sospetta o confermata in laboratorio (COVID-19), supplemento di ossigeno/non invasivo o non invasivo Ventilazione meccanica invasiva/ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO ), adulti ospedalizzati e pazienti pediatrici di età ≥2 anni. La dose raccomandata dall'EUA è: Olumiant 4 mg una volta al giorno per 14 giorni o fino alla dimissione.

La FDA ha ampliato l'EUA di Olumiant sulla base dei dati dello studio di fase 3 COV-BARRIER (NCT04421027) per il trattamento dei pazienti ospedalizzati con COVID-19. I risultati dello studio sono stati annunciati nell'aprile di quest'anno. I dati hanno mostrato che entro il giorno 28, sebbene lo studio non abbia raggiunto l'endpoint primario, rispetto al placebo + cure standard (SoC, inclusi corticosteroidi e remdesivir), Olumiant + cure standard Il rischio di morte è stato ridotto del 39% (p=0,0018).