Il primo attivatore allosterico PKR orale Mitapivat ha ricevuto una revisione prioritaria dalla FDA degli Stati Uniti!

Agios Pharmaceuticals ha recentemente annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha accettato e concesso la revisione prioritaria per la New Drug Application (NDA) di mitapivat per il trattamento di pazienti adulti con deficit di piruvato chinasi (PKD). La FDA ha designato la data di azione target "Prescription Drug User Fees Act" (PDUFA) come 17 febbraio 2022.

Nel giugno di quest'anno, Agios ha presentato i documenti di domanda di marketing di mitapivat alla FDA statunitense e all'EMA dell'UE. Nell'Unione Europea, la domanda di autorizzazione all'immissione in commercio (MAA) di mitabivat per il trattamento della PKD è stata accettata anche dall'EMA ed è stato avviato il processo di revisione maa.

Se approvato, mimapivat diventerà la prima terapia di modifica della malattia (DMT) per il trattamento della PKD. I dati degli studi clinici di fase 3 hanno mostrato che nei pazienti adulti con PKD (compresi i pazienti che non hanno ricevuto trasfusioni di sangue regolari e i pazienti che hanno ricevuto trasfusioni di sangue regolari), l'onere della trasfusione di sangue è stato significativamente ridotto dopo aver ricevuto il trattamento con mitabivat.

mitapivat è un attivatore allosterico orale di piccole molecole di prima classe in fase di ricerca, attivo contro i wild-type e vari enzimi PKR mutanti. La PKD è una debilitante rara anemia emolitica permanente, caratterizzata da gravi complicazioni che colpiscono più organi indipendentemente dallo stato di trasfusione di sangue del paziente. La PKD può causare stanchezza cronica, crisi emolitica, calcoli biliari, splenomegalia, cirrosi epatica, ipertensione polmonare e osteoporosi. Il peso della malattia può influenzare la capacità del paziente di gestire il lavoro e altre attività quotidiane, nonché la salute mentale.

Sarah Gheuens, MD, vicepresidente senior dello sviluppo clinico e direttore medico entrante di Agios, ha dichiarato: "L'accettazione da parte della FDA del mitabivat NDA per la revisione prioritaria rappresenta un'importante pietra miliare nella rapida fornitura della prima potenziale terapia di modifica della malattia per i pazienti con PKD. La PKD è un'anemia emolitica cronica permanente caratterizzata da gravi complicazioni che colpiscono più organi. Non vediamo l'ora di lavorare con la FDA durante il processo di revisione e continueremo a implementare la nostra strategia globale per garantire che possiamo rapidamente dopo l'approvazione Fornire micapivat a pazienti e operatori sanitari".

L'applicazione regolatoria di mitapivat si basa sui risultati di 2 studi clinici chiave di fase 3 (ACTIVATE, ACTIVATE-T). Lo studio ACTIVATE è stato condotto in pazienti adulti con PKD che non hanno ricevuto trasfusioni di sangue regolari. I risultati hanno mostrato che lo studio ha raggiunto l'endpoint primario: il 40% dei pazienti nel gruppo di trattamento con mitapivat ha raggiunto la remissione dell'emoglobina (definita come un aumento continuo dell'emoglobina rispetto ai livelli basali di ≥1,5 g / dL) , mentre il gruppo placebo è 0 (p a due lati<>

Lo studio ACTIVATE-T è stato condotto in pazienti adulti con PKD che hanno ricevuto trasfusioni di sangue regolari. I risultati hanno mostrato che il 37% (n = 10) dei pazienti ha ottenuto una riduzione del ≥33% (singolo) del carico trasfusionale rispetto al carico trasfusionale storico dell'individuo durante il periodo di dose fissa di 24 settimane. Lato p=0,0002), il 22% (n=6) dei pazienti non ha avuto una trasfusione di sangue. In 2 studi, la sicurezza di mitabivat è stata coerente con i dati precedentemente riportati.

Secondo i risultati degli studi di fase 3 ACTIVATE e ACTIVATE-T, mitapivat ha il potenziale per avere un impatto significativo sui pazienti con PKD. Attualmente, le opzioni di trattamento per la PKD sono molto limitate e mitabivat ha dimostrato di avere potenziali benefici clinici per i pazienti con PKD, indipendentemente dal loro carico trasfusionale.

Un'analisi completa dei dati dei due studi (compresi i risultati dei rapporti sui pazienti [PRO]) è stata recentemente annunciata alla conferenza online dell'Associazione europea di ematologia (EHA). Attualmente, Agios sta conducendo uno studio esteso su pazienti adulti con PKD che hanno precedentemente partecipato allo studio ACTIVATE o allo studio ACTIVATE-T per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia a lungo termine del trattamento con mitapivat.

La struttura chimica del mitapivat (fonte immagine: rechemscience.com)

Il deficit di piruvato chinasi (PKD) è una malattia genetica rara che si manifesta come anemia emolitica cronica, che è la distruzione accelerata dei globuli rossi. La mutazione genetica del gene PKR porta ad una mancanza di energia cellulare nei globuli rossi, che si manifesta con una diminuzione dell'attività enzimatica della piruvato chinasi (PK), una diminuzione dei livelli di adenosina trifosfato (ATP) e dall'accumulo di metaboliti a monte (incluso l'estere 2,3-DPG[2,3-difosfato glicerolo).).

La PKD può causare gravi complicazioni, tra cui calcoli biliari, ipertensione polmonare, emopoiesi extramidollare, osteoporosi, sovraccarico di ferro e sue sequele, che possono verificarsi indipendentemente dal grado di anemia o dal carico di trasfusione di sangue. La PKD può anche causare problemi di qualità della vita, tra cui attività lavorative e scolastiche, vita sociale e problemi di salute emotiva.

Le attuali strategie di trattamento della PKD, tra cui la trasfusione di globuli rossi e la splenectomia, sono associate a rischi a breve e lungo termine, tra cui sovraccarico di ferro, coaguli di sangue e aumento del rischio di infezione. Attualmente non esiste una terapia PKD approvata.