Savolitinib ha molte sorprese e ha un grande potenziale per il trattamento di più tumori

L'attivazione anormale della via MET può essere riscontrata in molti tipi di cancro, specialmente nel cancro ai polmoni, che è un obiettivo guida estremamente importante. Il proto-oncogene MET esiste sul braccio lungo del cromosoma umano 7 e il prodotto proteico codificato è la proteina c-MET, che ha attività tirosin-chinasica. I tumori possono acquisire una proliferazione anormale e aggressività attraverso il percorso HGF / MET iperattivato.

Savolitinib (AZD6094) è stato scoperto da Hutchison Whampoa Pharmaceuticals ed è attualmente sviluppato congiuntamente da Hutchison Whampoa Pharmaceuticals e AstraZeneca. È un inibitore della tirosin chinasi del recettore c-Met altamente selettivo. Alla conferenza medica di&di quest'anno, Savolitinib è stato piacevolmente sorpreso e ha mostrato un grande potenziale per il trattamento.

1. Il MET influenza la prognosi del carcinoma a cellule renali papillari, gli inibitori del MET sono migliori del trattamento standard

Il carcinoma a cellule renali papillare (PRCC) è il tipo più comune di carcinoma a cellule renali non chiare, rappresentando circa il 10-15% delle neoplasie renali. Poiché le mutazioni dell'oncogene MET possono essere la patogenesi di alcuni pazienti con PRCC, l'inibizione della via di segnalazione della mutazione MET può essere una terapia mirata adeguata. L'American Clinical Oncology Conference (ASCO) del 2020 ha annunciato i risultati dello studio di fase III SAVOIR per valutare ulteriormente l'efficacia di Savolitinib rispetto al trattamento standard con sunitinib nella PRCC basata su MET.

Questo è uno studio clinico randomizzato in aperto. I pazienti con PRCC metastatico con mutazioni MET confermate (amplificazione MET e / o HGF, aumento del numero di mutazioni nel dominio della chinasi del cromosoma 7 e / o MET) sono stati divisi casualmente in due gruppi, rispettivamente hanno ricevuto il trattamento con Savolitinib (600 m, una volta al giorno) e il trattamento con sunitinib (50 mg, una volta al giorno), trattamento per 4 settimane / interruzione per 2 settimane. L'endpoint principale dello studio era la valutazione del comitato di revisione indipendente (BICR) della sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo RECIST 1.1. Gli endpoint secondari includono la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la sicurezza e la tollerabilità.

Al cut-off dei dati nell'agosto 2019, solo 60 dei 180 pazienti pianificati sono stati randomizzati (sivotinib n=33, sunitinib n=27). La maggior parte dei pazienti ha un numero maggiore di cromosoma 7 (Savolitinib 91%; sunitinib 96%) e non ha ricevuto un trattamento precedente (Savolitinib 85%; sunitinib 93%).

Rispetto al gruppo Savolitinib, la PFS, l'OS e l'ORR del gruppo Savolitinib sono migliorate numericamente: la PFS del gruppo Savolitinib e del gruppo sunitinib è stata di 7,0 mesi contro 5,6 mesi (HR=0,71, P=0,313); La OS era non stimata rispetto a 13,2 mesi (HR=0,51, P=0,110); L'ORR era rispettivamente del 27% (9/33) vs 7% (2/27), tasso di controllo della malattia a 6 mesi (DCR) È 48% vs 37% e DCR a 12 mesi è 30% vs 22%.

Sebbene il numero di pazienti e il tempo di follow-up siano limitati, Syvotinib ha mostrato un'efficacia incoraggiante e, rispetto a sunitinib, la sua sicurezza è migliorata in modo significativo.

2. Gli inibitori MET possono inibire in modo significativo la crescita delle cellule di cancro gastrico amplificata da MET

L'espressione anormale della mucina può promuovere la transizione epiteliale-mesenchimale (EMT), portando alla formazione di tumori. Le vie correlate al tumore includono c-MET e mucina correlata alla β-catenina. 2020ASCO ha annunciato uno studio di base che ha esplorato le caratteristiche di espressione delle vie di segnalazione EMT MET, MUC5AC, MUC5B e MUC6 nelle linee cellulari di cancro gastrico umano (GC) e ha ulteriormente chiarito le differenze nella sensibilità di queste linee cellulari a Tepotinib.

Lo studio ha valutato l'attività antitumorale di Tepotinib nelle linee cellulari GC. Gli effetti di Tepotinib sulla vitalità cellulare (IC50), sulla morte cellulare per apoptosi, sui percorsi di segnalazione EMT, c-MET e β-catenina sono stati analizzati mediante metodi MTS, citometria a flusso, western blotting e PCR in tempo reale (qRT-PCR).

Tepotinib ha un effetto inibitorio della crescita dose-dipendente sulle cellule SNU620, MKN45 e KATO Ⅲ amplificate da c-MET e può indurre apoptosi, ma Tepotinib non ha alcun effetto terapeutico sulle cellule MKN28 e AGS con c-MET ridotto. Tepotinib può anche ridurre significativamente i livelli di c-MET fosforilato, c-MET totale, ERK fosforilata, ERK totale, β-catenina e proteina c-Myc nelle cellule SNU620 e MKN45. Al contrario, il farmaco è meno attivo sulle cellule KATO Ⅲ. Tepotinib ha ridotto significativamente l'espressione di MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B e c-Myc e altri geni promotori di EMT nelle cellule GC che esprimono MET e ha aumentato l'espressione di GSK3β ed ECAD e di altri geni inibitori MUC5AC e MUC6 EMT. Nel modello di trapianto di topo, il volume del tumore dei topi nel gruppo di trattamento orale giornaliero con Tepotinib 10 mg / kg / die era significativamente ridotto e istologicamente, Tepotinib ha indotto più necrosi rispetto al gruppo di controllo.

I dati indicano che Tepotinib può avere un effetto terapeutico sulla GC amplificata con c-MET e sono necessari studi clinici per confermare questo effetto terapeutico.

3. Carcinoma polmonare non a piccole cellule - Studio clinico registrato di fase II domestico con Sevotinib (NCT02897479)

Alla riunione annuale dell'ASCO nel 2020, il team del professor Lu Shun del Thoracic Hospital della Shanghai Jiaotong University ha riferito sul trattamento della mutazione di salto dell'esone MET 14 PSC (carcinoma sarcomatoide polmonare) o altri sottotipi di NSCLC con Syvotinib. Gli ultimi risultati della ricerca clinica. In questo studio cinese multicentrico di fase II a braccio singolo, sono stati inclusi 70 pazienti con mutazioni di salto dell'esone MET 14. Il rapporto PSC era del 35,7% e 45 casi (64,3%) di altri sottotipi di NSCLC. Il paziente ha ricevuto Syvotinib 600 mg (peso ≥ 50 kg) o 400 mg (peso corporeo< 50="" kg)="" una="" volta="" al="" giorno="" per="" un="" periodo="" di="" 21="" giorni="" fino="" alla="" progressione="" della="" malattia="" o="" alla="" comparsa="" di="" tossicità="" inaccettabile.="" l'endpoint="" principale="" della="" ricerca="" è="" il="" tasso="" di="" risposta="" oggettiva="" (orr)="" valutato="" dall'independent="" review="" committee="" (irc)="" secondo="" lo="" standard="" recist="" v1.1.="" gli="" endpoint="" secondari="" includono="" il="" tasso="" di="" controllo="" della="" malattia="" (dcr),="" la="" durata="" della="" remissione="" (dor),="" il="" tempo="" all'azione="" (ttr),="" la="" pfs,="" la="" percentuale="" di="" pfs="" a="" 6="" mesi,="" la="" sopravvivenza="" globale="" (os),="" la="" sicurezza="" e="" la="">

Secondo l'analisi dei sottogruppi basata sui sottotipi patologici, l'ORR dei pazienti con PSC era del 50%, la DCR era del 90% e la DoR non era stata ancora raggiunta; l'ORR dei pazienti con altri sottotipi di NSCLC è stata del 48,8%, la DCR è stata del 95,1% e la DoR ha raggiunto i 9,6 mesi, con una PFS mediana che ha raggiunto i 9,7 mesi. Secondo l'analisi dei sottogruppi basata sul numero di linee di trattamento, l'ORR dei pazienti appena trattati era del 54,2% e la DCR era del 95,8%; l'ORR dei pazienti trattati era del 46,0% e il DCR era del 91,9% e la DoR non era stata ancora raggiunta.

Gli eventi avversi correlati al trattamento (AE) con syvotinib sono per lo più di grado da 1 a 2. Le reazioni avverse più comuni (≥15%) includono edema periferico, nausea, aumento di AST / ALT e vomito. L'incidenza dell'interruzione del trattamento a causa di eventi avversi correlati al trattamento è stata bassa, circa il 14%, e non si è verificata alcuna polmonite interstiziale.

Al momento, sebbene nessun MET-TKI sia stato approvato in Cina, lo studio clinico registrato di fase II nazionale (NCT02897479) del MET-TKI Savolitinib originale cinese per la popolazione cinese ha ottenuto buoni risultati. Sulla base di questa ricerca, NMPA ha già trattato Savolitinib nel trattamento del MET. La nuova domanda di farmaco per NSCLC con 14 mutazioni a salto dell'esone è stata inclusa nella revisione prioritaria. Finora, in studi clinici che hanno coinvolto più di 1.000 pazienti in tutto il mondo, Savolitinib ha mostrato una buona efficacia clinica in una varietà di tumori con geni MET anormali e ha caratteristiche di sicurezza accettabili. Ci aspettiamo che Savolitinib ci porti altre sorprese nella ricerca di follow-up.