Farmaco di piccole molecole ONC201 porta speranza ai pazienti con Glioma di alta qualità

Cinque anni fa, a Kristina è stato diagnosticato un glioma di alta qualità (HGG). Questo è il più comune cancro al cervello primario invasivo, e la sopravvivenza complessiva dei pazienti di nuova diagnosi è solo 12-18 mesi! Kristina si sottopose immediatamente ad un intervento chirurgico e alla radioterapia, ma il tumore continuò a crescere, divenne sempre più difficile camminare, e aveva anche una barriera linguistica. La disperazione passo dopo passo del dio della morte costrinse la giovane a combattere contro l'acqua. Ha scelto di ricevere un trattamento con un farmaco sperimentale. Inaspettatamente, è successo davvero un miracolo. Questo farmaco ha avuto un effetto sorprendente su Kristina: il suo tumore si era ridotto, e non c'erano effetti collaterali evidenti tranne che per la fatica occasionale. Lanciare un raggio di vita per lei è ONC201, un candidato alla droga sviluppato da Oncoceutics.

Questo avversario non è semplice

Come tutti sappiamo, molti tumori sono difficili da diagnosticare a causa di limitazioni tecniche o latenza tumorale profonda. Tuttavia, per i gliomi di alta qualità, la sfida non è la diagnosi. "I pazienti con gliomi di alta qualità hanno spesso sintomi come epilessia, mal di testa e affaticamento. La risonanza magnetica (RMI) può essere eseguita. Se la diagnosi è cancro al cervello, viene eseguita la biopsia e il tessuto tumorale viene osservato al microscopio per confermare la diagnosi. "Purtroppo, la diagnosi precoce di gliomi di alta qualità non cambia realmente i risultati. Anche se vengono eseguite resezione chirurgica o altri trattamenti, ricorre quasi sempre.

A causa della mancanza di un trattamento efficace, i gliomi di alta qualità sono scoraggianti. Negli ultimi 20 anni, solo l'inibitore del VEGF Avastin (bevacizumab), che inibisce la proliferazione vascolare, ha ricevuto un'approvazione accelerata dalla FDA statunitense per i pazienti reciditi / refrattari. Sfortunatamente, un'ulteriore analisi dei dati ha mostrato che Avastin non ha migliorato molto il tempo di sopravvivenza. Pertanto, anche se si continua a utilizzare questo farmaco, non si può fare affidamento su di esso per prolungare significativamente la sopravvivenza dei pazienti.

Nel confronto con gliomi di alta qualità, una grande ondata di droga è stata sconfitta. La fredda realtà ha reso molti pazienti, medici e aziende farmaceutiche interessate pieni di frustrazione.

Così tanti farmaci hanno incontrato "Waterloo", dov'è il problema? Un fattore importante è: è troppo difficile trovare "bersaglio di droga" di glioma di alta qualità! In primo luogo, è difficile trovare un tale obiettivo, che può fornire percorsi e meccanismi corrispondenti per ottenere effetti terapeutici; in secondo luogo, anche se tali vie o meccanismi possono essere identificati, è difficile trovare composti correlati; e infine, anche se si trova tali composti, sono spesso troppo tossici, o in grado di mantenere una concentrazione sufficientemente alta nei pazienti per lungo tempo.

Difficile entrare nel cervello per uccidere i tumori è un altro ostacolo allo sviluppo di terapie correlate. Perché non possono passare la barriera emato-encefalica-la barriera esiste per proteggere il cervello da sostanze nocive (come patogeni infettivi, tossine, e altri composti che circolano nel sangue). Di conseguenza, molti farmaci originariamente promettenti hanno prodotto ottimi dati in vitro e modelli animali, ma quando sono stati testati nell'ambiente clinico, alla fine hanno fallito.

Le cose non sono ancora finiti, c'è un'altra cosa odiosa sui gliomi di alta qualità, che è la sua eterogeneità. Pertanto, anche se un certo trattamento ha un effetto su alcune cellule tumorali, non è efficace per tutte le cellule tumorali.

Tuttavia, non importa se si tratta di un forte avversario o una lezione dal perdente, Oncoceutics non si è fermata, la voce del paziente li rende a monte, e ha sviluppato un potenziale candidato farmaco-ONC201.

Targeting della mutazione dell'istone H3 K27M

ONC201 è un piccolo farmaco molecolare che può attraversare efficacemente la barriera emato-encefalica e non danneggia le cellule normali uccidendo le cellule tumorali mentre uccide le cellule tumorali. Gli studi hanno dimostrato che questo farmaco è particolarmente efficace nei pazienti con mutazioni genetiche specifiche nei gliomi, vale a dire le mutazioni istologiche H3 K27M. Attualmente, la prognosi del glioma mutante H3 K27M è estremamente scarsa e manca un trattamento efficace dopo la ricaduta.

ONC201 utilizza un meccanismo unico di azione: antagonizzando il recettore della dopamina D2 (DRD2). La dopamina è un importante neurotrasmettitore nel corpo umano. Funziona principalmente legandosi ai suoi recettori. Il recettore D2 della dopamina è un membro della famiglia recettore della dopamina e svolge un ruolo positivo nella proliferazione delle cellule del glioma. È stato dimostrato che l'antagonismo di DRD2 attiva la risposta integrata allo stress e inibisce le vie di segnalazione Ras, entrambe hanno dimostrato di avere effetti clinici in oncologia. Ad esempio, una risposta integrata allo stress può portare alla terminazione della divisione cellulare e promuovere l'apoptosi cellulare. "Dopamina in modo efficace" nutrimento "questo tipo di cancro, bloccando i recettori della dopamina, e in una certa misura, bloccando lo sviluppo del cancro." Dopo aver ricevuto il trattamento ONC201, molti tumori dei pazienti si sono ridotto in modo significativo.

Vale la pena notare che ONC201 si associa solo a DRD2. Non blocca tutti i recettori della dopamina. Nei quasi 400 pazienti che hanno ricevuto il trattamento ONC201, non sono stati trovati gli effetti collaterali dell'eccessivo blocco della dopamina, come la malattia di Parkinson. Sintomi. Inoltre, questo medicinale deve essere assunto solo per via orale una volta alla settimana, il che è molto conveniente. Nel dicembre 2018, ONC201 è stata concessa qualifica fast track dalla FDA degli Stati Uniti. L'indicazione è pazienti adulti con glioma mutante H3 K27M ricorrente.

Vale la pena ricordare che, secondo il piano di Oncoceutics, ONC201 non solo soddisferà le esigenze dei pazienti adulti, ma porterà anche benefici ai pazienti pediatrici. Lo sviluppo di farmaci per bambini è sotto doppia pressione: in primo luogo, hanno bisogno di stare attenti al dosaggio; in secondo luogo, hanno bisogno di considerare che la crescita tumorale dei bambini è diversa.

Un altro mal di testa è che, secondo la pratica FDA, condurre uno studio sulla sopravvivenza richiede un braccio di controllo, il che significa che la metà dei pazienti prendono il farmaco e l'altra metà non lo fanno. E 'difficile da mettere sui bambini, perché quasi nessun genitore accetterà il fatto che i loro figli hanno partecipato a una prova, dove sono la metà probabilità di ottenere un placebo!

Come risposta, Oncoceutics ha collaborato con il Children's Oncology Group e ha sviluppato un algoritmo per trovare la dose giusta per i bambini in base al peso del bambino, alla superficie corporea e alla dose adulta. Inoltre, sono anche in comunicazione più profonda e cooperazione con FDA.

Attualmente, ONC201 è in fase di test di un singolo agente, ma Oncoceutics prevede anche di combinare la radioterapia per il trattamento di prima linea di gliomi di alta qualità. Oltre all'ONC201, Oncoceutics sta anche sviluppando due composti, vale a dire ONC206 e ONC212, che hanno la stessa struttura centrale triciclica di ONC201. L'oncoceutica spera di fare la differenza nella lotta contro altre malattie, come la leucemia.