Takeda Maribavir Fase 3 Successo clinico

Takeda ha recentemente annunciato gli ultimi dati di fase 3 dello studio TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) alla conferenza 2021 Transplant and Cell Therapy (TCT). Lo studio è condotto su trapianti di infezione / malattia da citomegalovirus (CMV) refrattaria, con o senza farmaco-resistenza (R / R). Il farmaco antivirale TAK-620 (maribavir) sarà studiato insieme ai farmaci antivirali convenzionali. Farmaci virali (trattamenti specificati dai ricercatori [IAT], una combinazione di uno o più dei seguenti farmaci:ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, cidofovir) sono stati confrontati. L'endpoint primario dello studio è il tasso di eliminazione della viremia da CMV confermato all'ottava settimana di trattamento (fine del periodo di trattamento) e l'endpoint secondario chiave è il tasso di eliminazione del CMV e il controllo dei sintomi mantenuto fino alla sedicesima settimana.

I risultati mostrano che maribavir ha un'efficacia superiore rispetto alla terapia antivirale convenzionale (IAT), raggiungendo gli endpoint primari e secondari chiave dello studio. Inoltre, maribavir ha una tossicità correlata al trattamento inferiore rispetto ai trattamenti antivirali convenzionali.

Il CMV è un virus a DNA della sottofamiglia β herpesvirus, con un alto grado di specificità di specie. Gli esseri umani sono l'unico ospite del citomegalovirus umano (HCMV). Il CMV è un virus comune che può infettare persone di tutte le età. All'età di 40 anni, più della metà degli adulti è stata infettata da CMV e la maggior parte non presenta sintomi o segni. Tuttavia, nelle persone con un'immunità indebolita (compresi i riceventi di trapianto di organi o cellule staminali), l'infezione da CMV è una grave complicanza clinica che può portare a una malattia invasiva dei tessuti e alla fine fatale. Le terapie antivirali esistenti possono essere utilizzate per trattare il CMV, ma queste terapie possono essere limitate nella loro applicazione a causa degli effetti collaterali e / o della resistenza ai farmaci.

Maribavir è un composto anti-citomegalovirus (CMV) biodisponibile per via orale. Attualmente è l'unico in fase 3 di sviluppo clinico, utilizzato nel trapianto di organi solidi (SOT) o nel trapianto di cellule ematopoietiche (HCT) per il trattamento di farmaci antivirali post-trapianto per pazienti con infezione / malattia da CMV. In Cina, maribavir ha ottenuto la licenza implicita per le sperimentazioni cliniche nell'aprile 2020 e le sue indicazioni di sviluppo sono: per il trattamento dell'infezione o della malattia da citomegalovirus (CMV).

Obi Umeh, MD, Vice Presidente di Takeda e Global Project Leader di Maribavir, ha dichiarato:" Siamo entusiasti dei risultati dello studio SOLSTICE. I risultati dettagliati condivisi al meeting TCT nel 2021 sono uno sviluppo importante per i pazienti trapiantati con un aumentato rischio di CMV. Se non controllata, l'infezione / malattia da CMV può porre seri problemi. Se maribavir è approvato, ha il potenziale per ridefinire il trattamento del CMV refrattario dopo il trapianto, indipendentemente dalla resistenza."

Endpoint primario: nell'ottava settimana dello studio, tra i riceventi di trapianto che hanno ricevuto terapia antivirale per la malattia / infezione da CMV R / R, la percentuale di pazienti che ha raggiunto la clearance della viremia da CMV confermata era nel gruppo di trattamento con maribavir (55,7%, n=131 / 235) era più del doppio del gruppo di trattamento convenzionale (23,9%, n=28/117) (IC 95%: 32,8%, 22,8-42,7; p< 0,001).="" l'analisi="" dei="" sottogruppi="" (serie="" casuale)="" dell'endpoint="" primario="" ha="" mostrato="" che:="" (1)="" tra="" i="" riceventi="" di="" trapianto="" di="" organo="" solido="" (sot)="" che="" ricevevano="" terapia="" antivirale="" per="" infezione="" malattia="" da="" cmv="" r="" r,="" il="" 55,6%="" del="" gruppo="" di="" trattamento="" con="" maribavir="" ha="" raggiunto="" la="" clearance="" confermata="" della="" viremia="" da="" cmv,="" rispetto="" al="" 26,1%="" nel="" gruppo="" di="" trattamento="" convenzionale;="" (2)="" tra="" i="" riceventi="" di="" trapianto="" di="" cellule="" ematopoietiche="" (hct)="" che="" hanno="" ricevuto="" terapia="" antivirale="" per="" infezione="" malattia="" da="" cmv="" r="" r,="" il="" 55,9%="" del="" gruppo="" di="" trattamento="" con="" maribavir="" ha="" raggiunto="" la="" clearance="" della="" viremia="" da="" cmv="" confermata,="" il="" 20,8%="" nel="" gruppo="" di="" trattamento="" convenzionale;="" (3)="" indipendentemente="" dalla="" categoria="" di="" carica="" virale="" al="" basale="" (carico="" basso="" [＜="" 9100="" ui="" ml],="" carico="" medio="" alto="" [≥9100="" ui="" ml]),="" ricevere="" terapia="" antivirale="" r="" r="" infezione="" da="" cmv="" tra="" i="" riceventi="" di="" trapianto="" con="" malattia,="" una="" percentuale="" maggiore="" dei="" pazienti="" nel="" gruppo="" di="" trattamento="" con="" maribavir="" ha="" raggiunto="" la="" clearance="" della="" viremia="" da="" cmv="" confermata="" alla="" settimana="" 8="" rispetto="" al="" gruppo="" di="" trattamento="" convenzionale="" (gruppo="" a="" basso="" carico:="" 62,1%="" vs="" 24,7%;="" gruppo="" a="" carico="" medio="" alto:="" 43,9%="" vs="">

Principali endpoint secondari: i dati mostrano che maribavir è superiore ai regimi farmacologici antivirali convenzionali nell'eliminazione della viremia da CMV e nel mantenimento del controllo dei sintomi correlati fino alla 16a settimana. L'analisi dei principali endpoint secondari (serie casuale) ha mostrato che tra i trapiantati che hanno ricevuto il trattamento con maribavir, il 18,7% (44/235) ha mantenuto la clearance della viremia da CMV e il controllo dei sintomi alla 16a settimana dello studio, mentre i trapiantati che hanno ricevuto un trattamento convenzionale loro, il 10,3% (12/117) (p=0,013).

In questo studio, i riceventi di trapianto trattati con maribavir hanno mostrato tossicità correlate al trattamento inferiori, che sono comuni nella terapia antivirale convenzionale. In particolare, i riceventi di trapianto trattati con maribavir hanno avuto una minore incidenza di neutropenia correlata al trattamento rispetto ai riceventi di trapianto trattati con valganciclovir /ganciclovir(1,7% [4/234] vs 25% [14/56]), rispetto ai pazienti trapiantati trattati con foscarnet, l'incidenza di danno renale acuto correlato al trattamento è inferiore (1,7% [4/234] vs 19,1 [9 / 47]). L'incidenza di eventi avversi (TEAE) durante qualsiasi livello di trattamento nel gruppo maribavir e nel gruppo di trattamento convenzionale è stata rispettivamente del 97,4% (228/234) e del 91,4% (106/116). Il TEAE che ha portato all'interruzione del trattamento è stato del 13,2% (31/234) nel gruppo maribavir e del 31,9% (37/116) nel gruppo di trattamento convenzionale. Ci sono stati 2 decessi dovuti a TEAE gravi correlati al trattamento (1 in ciascun gruppo di trattamento).

Francisco M. Marty, Professore Associato di Medicina presso la Harvard Medical School e Medico Associato presso il Brigham and Women's Hospital, ha dichiarato: “Siamo molto lieti che lo studio SOLSTICE abbia raggiunto l'endpoint primario. Maribavir è stato confrontato con i regimi di trattamento antivirale disponibili. Tra i pazienti trattati con maribavir, più della metà dei pazienti è stata in grado di trattare con successo l'infezione da CMV entro 8 settimane e rispetto ai regimi di trattamento antivirale attualmente disponibili (valganciclovir /ganciclovire foscarnet, rispettivamente) Rispetto a), ci sono meno neutropenia e danno renale acuto. Queste nuove scoperte rappresentano un importante passo avanti nella ricerca di nuovi trattamenti per il citomegalovirus per i riceventi di trapianto."

Il citomegalovirus (CMV) è un virus dell'herpes beta che di solito infetta gli esseri umani; Il 40% -100% della popolazione adulta ha evidenza sierologica di una precedente infezione. Tuttavia, gli individui con un sistema immunitario compromesso possono sviluppare malattie gravi, compresi i pazienti che ricevono agenti immunosoppressori associati a vari trapianti (inclusi HCT o SOT). Il CMV è solitamente latente e asintomatico nel corpo, ma si riattiva durante l'immunosoppressione. Tra i 200.000 trapianti adulti stimati ogni anno, il CMV è una delle infezioni virali più comuni nei riceventi di trapianto. L'incidenza stimata nei riceventi trapianto di SOT è del 16-56% e l'incidenza nei riceventi trapianto di HCT è del 30-70%. La riattivazione del CMV può portare a gravi conseguenze, inclusa la perdita di organi trapiantati e, in casi estremi, può essere fatale. Le terapie esistenti per il trattamento dell'infezione da CMV dopo il trapianto possono mostrare tossicità, richiedere aggiustamenti della dose, richiedere il ricovero in ospedale o potrebbero non inibire adeguatamente la replicazione virale.

Maribavir appartiene a una classe di farmaci chiamati nucleosidi benzimidazolici, che possono mirare a inibire la protein chinasi UL97 del CMV, influenzando così potenzialmente diversi processi chiave della replicazione del CMV, tra cui la replicazione del DNA virale, l'espressione genica virale, l'incapsidamento e il rivestimento maturo Il guscio fuoriesce dal nucleo della cellula infetta.

Maribavir è una terapia antivirale biodisponibile orale, attualmente in fase di sviluppo clinico III, che valuta il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) o organi solidi che sono accompagnati da infezione da CMV e sono resistenti o refrattari agli attuali farmaci terapeutici CMV standard Il potenziale terapeutico nel trapianto ( SOT) destinatari. Attualmente, maribavir non è stato approvato da nessun paese. Negli Stati Uniti e nell'Unione Europea, maribavir ha ottenuto la designazione di farmaco orfano (ODD) per il trattamento della viremia da CMV clinicamente grave in gruppi di pazienti ad alto rischio e per il trattamento della malattia da CMV in pazienti immunocompromessi. Negli Stati Uniti, a maribavir è stata concessa anche la Breakthrough Drug Designation (BTD) per il trattamento dell'infezione da CMV in soggetti trapiantati.