Takeda Maribavir riceve una revisione prioritaria dalla FDA degli Stati Uniti

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) ha recentemente annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha accettato una nuova domanda di farmaco (NDA) per il farmaco antivirale maribavir (TAK-620) e ha concesso una revisione prioritaria, che viene utilizzata nel trapianto di organi solidi (SOT). O riceventi di trapianto di cellule ematopoietiche (HCT) per il trattamento di refrattario, con o senza infezione da citomegalovirus (CMV) di resistenza ai farmaci (R/R). Se approvato, maribavir sarà il primo e unico farmaco utilizzato nei riceventi di trapianti per trattare l'infezione da MCV R / R dopo il trapianto.

La CMV è un virus del DNA della β dell'herpesvirus, con un alto grado di specificità delle specie. Gli esseri umani sono l'unico ospite del citomegalovirus umano (HCMV). Cmv è un virus comune che può infettare persone di tutte le età. All'età di 40 anni, più della metà degli adulti sono stati infettati da CMV e la maggior parte non ha sintomi o segni. Tuttavia, nelle persone con immunità indebolita (compresi i riceventi di trapianti di organi o cellule staminali), l'infezione da CMV è una grave complicanza clinica che può portare a malattie invasive tissutali e, in ultima analisi, fatale. Le terapie antivirali esistenti possono essere utilizzate per trattare la CMV, ma queste terapie possono essere limitate nella loro applicazione a causa di effetti collaterali e / o resistenza ai farmaci.

Maribavir è un composto anti-citomegalovirus (CMV) biodisponibile per via orale. Attualmente è l'unico nello sviluppo clinico di fase 3, utilizzato nel trapianto di organi solidi (SOT) o trapianto di cellule ematopoietiche (HCT) per il trattamento di farmaci antivirali post-trapianto per pazienti con infezione / malattia CMV. Maribavir è l'unico farmaco antivirale CMV che prende di mira e inibisce la protein chinasi UL97 e il suo substrato naturale. L'attuale gestione della CMV è legata a difficili trade-off, tra cui la gestione della tossicità e l'autorizzazione della viremia. Se approvato, maribavir avrà il potenziale per ridefinire il trattamento della CMV refrattaria dopo il trapianto, indipendentemente dalla resistenza.

maribavir NDA si basa sullo studio cardino TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539), i cui principali risultati sono stati annunciati alla Conferenza trapianti e terapia cellulare (TCT) 2021 nel febbraio di quest'anno, e i risultati dell'analisi del sottogruppo sono stati pubblicati a marzo di quest'anno nel 2021. Annunciato al 47° Incontro Annuale della Società Europea per il Trapianto di Sangue e Midollo (EBMT). I risultati principali mostrano che maribavir ha un'efficacia superiore rispetto alla terapia antivirale convenzionale (IAT), raggiungendo gli endpoint secondari primari e chiave dello studio. Inoltre, maribavir ha una tossicità correlata al trattamento inferiore rispetto ai trattamenti antivirali convenzionali. I risultati dell'analisi dei sottogruppi supportano l'efficacia che si traduce nell'intera popolazione randomizzata.

Obi Umeh, MD, vice presidente di Takeda e responsabile del progetto globale maribavir, ha dichiarato: "Cmv è una delle infezioni virali più comuni nei riceventi di trapianti. Attualmente, le opzioni per il trattamento antivirale sono limitate. I medici devono essere cauti tra la rimozione del virus e la gestione degli effetti collaterali. Equilibrio, che può influire sulla cura del paziente e sui risultati dei trapianti. L'accettazione da parte della FDA della NDA è un'importante pietra miliare per il progetto maribavir per andare avanti. Se approvato, maribavir ha il potenziale per cambiare il panorama del trattamento CMV post-trapianto.

struttura molecolare maribavir

Lo studio TAK-620-303 viene condotto in pazienti trapiantati di refrattario, con o senza infezione /malattia da citomegalovirus (CMV) di resistenza ai farmaci (R /R), e il farmaco antivirale TAK-620 (maribavir) sarà in fase di studio. ) E sono stati confrontati i farmaci antivirali convenzionali (il trattamento designato dallo sperimentatore [IAT], una combinazione di uno o più dei seguenti farmaci: ganciclovir [ganciclovir], valganciclovir [valganciclovir], foscarnet [foscarnet], Dofovir occidentale [cidofovir]). L'endpoint primario dello studio è il tasso di clearance della viremia CMV confermato all'8a settimana di trattamento (fine del periodo di trattamento), e l'endpoint secondario chiave è il tasso di clearance CMV e il controllo dei sintomi mantenuto fino alla 16a settimana.

I risultati dello studio dell'intera popolazione di prova hanno mostrato che maribavir era superiore alla terapia antivirale convenzionale in termini di tasso di clearance della viremia CMV all'8a settimana dello studio. Nello specifico: nell'ottava settimana dello studio, tra i riceventi di trapianti che hanno ricevuto terapia antivirale, con o senza resistenza ai farmaci (R/R), malattia/infezione da CMV, la percentuale di pazienti che hanno ottenuto l'autorizzazione confermata della viremia CMV, il gruppo di trattamento maribavir (55,7%, n=131/235) era più del doppio del gruppo di trattamento convenzionale (23,9%, n=28/117) (differenza corretta [95%CI]: 32,8%[22,8-42,7]; p<>

I dati dell'analisi del sottogruppo hanno mostrato che tra i riceventi del trapianto confermata come infezione da CMV resistente al genotipo all'esame di base, la percentuale di pazienti che hanno ottenuto l'autorizzazione confermata della viremia CMV all'8a settimana dello studio (alla fine del periodo di trattamento), trattati con maribavir Il gruppo (1 62,8%, 76/121) è stato più di 3 volte il gruppo di trattamento IAT (20,3%, 14/69) (differenza corretta [95%CI]: 44,1% [31,3, 56.9]).

In questo studio, i riceventi di trapianti trattati con maribavir hanno mostrato una minore incidenza di tossicità correlata al trattamento, che sono comuni nella terapia antivirale convenzionale. Nello specifico, i riceventi di trapianti trattati con maribavir avevano una minore incidenza di neutropenia correlata al trattamento rispetto ai riceventi di trapianti trattati con valganciclovir/ganciclovir (1,7%[4/234 ] contro il 25%[14/56]), rispetto ai riceventi di trapianti trattati con foscarnet, l'incidenza della lesione renale acuta correlata al trattamento è inferiore (1,7%[4/234] vs 19,1[9/47]). L'incidenza di eventi avversi (TEAE) durante qualsiasi livello di trattamento nel gruppo maribavir e nel gruppo di trattamento convenzionale era rispettivamente del 97,4% (228/234) e del 91,4% (106/116). I TEAE più comuni nel gruppo maribavir erano la disgeusia (35,9%, 84/234), nausea (8,5%, 20/234) e vomito (7,7%). L'incidenza dei TEA nel gruppo maribavir e nel gruppo di trattamento convenzionale che ha portato all'interruzione del farmaco di studio erano rispettivamente 13,2% (31/234) e 31,9% (37/116). Ci sono stati 2 decessi dovuti a TEAe gravi correlati al trattamento (1 in ogni gruppo di trattamento).

Il citomegalovirus (CMV) è un virus beta dell'herpes che di solito infetta gli esseri umani; Il 40%-100% della popolazione adulta ha prove sierologiche di infezione precedente. La CMV è solitamente latente e asintomatica nel corpo, ma può essere riattivata durante l'immunosoppressione. Gli individui con sistema immunitario compromesso possono sviluppare gravi malattie, compresi i pazienti che ricevono agenti immunosoppressivi correlati a vari trapianti come il trapianto di cellule ematopoietiche (HCT) o il trapianto di organi solidi (SOT). Tra i 200.000 trapianti adulti stimati ogni anno, la CMV è una delle infezioni virali più comuni nei riceventi di trapianti. L'incidenza stimata nei riceventi di trapianti SOT è del 16-56%, e l'incidenza nei riceventi di trapianti HCT è del 30-70%. Nei riceventi di trapianti, la riattivazione della CMV può portare a gravi conseguenze, tra cui la perdita di organi trapiantati, e in casi estremi, può essere fatale. Le terapie esistenti per il trattamento dell'infezione da CMV dopo il trapianto possono mostrare gravi effetti collaterali, richiedere la regolazione della dose o non inibire adeguatamente la replicazione del virus. Inoltre, le terapie esistenti possono richiedere o prolungare il ricovero in ospedale a causa della somministrazione.

Maribavir appartiene a una classe di farmaci chiamati nucleosidi benzimidazoli, che possono mirare a inibire la protein chinasi della CMV UL97, influenzando potenzialmente diversi processi chiave di replicazione cmv, tra cui la replicazione virale del DNA, l'espressione genica virale, l'encapsidazione e il rivestimento maturo Il guscio fugge dal nucleo della cellula infetta.

Maribavir è una terapia antivirale biodisponibile orale, attualmente in fase III sviluppo clinico, valutando per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) o organi solidi che sono accompagnati da infezione da CMV e sono resistenti o refrattari agli attuali farmaci terapeutici CMV standard Il potenziale terapeutico nei riceventi di trapianti (SOT). Attualmente, maribavir non è stato approvato da nessun paese. Negli Stati Uniti e nell'Unione Europea, a maribavir è stata concessa la designazione di farmaco orfano (ODD) per il trattamento della viremia CMV clinicamente grave in gruppi di pazienti ad alto rischio e per il trattamento della malattia cmv nei pazienti immunocompro compromessi. Negli Stati Uniti, maribavir ha anche ottenuto la Breakthrough Drug Designation (BTD) per i riceventi di trapianti per trattare infezioni CMV resistenti o refrattarie alle terapie precedenti. In Cina, maribavir ha ottenuto la licenza implicita per gli studi clinici nell'aprile 2020 e le sue indicazioni di sviluppo sono: per il trattamento di infezioni o malattie CMV.