L'inibitore Iptacopan è efficace nel trattamento dell'emoglobinuria parossistica notturna (EPN)!

Novartis ha recentemente annunciato i dati di uno studio clinico di fase 2 (NCT03896152) di iptacopan (LNP023) nel trattamento dell'emoglobinuria parossistica notturna (EPN). I risultati hanno mostrato che nei pazienti affetti da EPN che non avevano precedentemente ricevuto un inibitore C5, la monoterapia con iptacopan per 12 settimane ha ridotto significativamente l'emolisi intravascolare ed extravascolare e la maggior parte dei pazienti ha ottenuto un miglioramento rapido e duraturo senza trasfusioni di sangue. In questo studio, iptacopan è stato ben tollerato e non sono stati riscontrati risultati inattesi sulla sicurezza.

I nuovi risultati della ricerca mostrano il potenziale di iptacopan come monoterapia per la EPN. I risultati di un altro studio di fase II in aperto (NCT03439839) precedentemente pubblicato su"Lancet Hematology" hanno mostrato che la EPN con emolisi attiva dopo aver ricevuto la terapia standard (inibitore C5 Soliris [eculizumab]) Nei pazienti, iptacopan come terapia aggiuntiva ha migliorato significativamente la risposta ematologica e i biomarcatori dell'attività della malattia. Questo beneficio ha continuato a essere mantenuto nei pazienti che hanno interrotto il trattamento con Soliris.

La EPN è una malattia del sangue rara e pericolosa per la vita, caratterizzata da emolisi, trombosi e compromissione della funzionalità del midollo osseo, che causa anemia, affaticamento e altri sintomi debilitanti, che possono influire gravemente sulla qualità della vita del paziente. Nonostante l'uso delle attuali terapie standard anti-C5 per il trattamento, un'ampia percentuale di pazienti affetti da EPN è ancora anemica e dipendente dalle trasfusioni di sangue.

La struttura chimica di iptacopan

iptacopan è un inibitore del fattore B di prima classe, orale, potente, selettivo, di piccole dimensioni e reversibile. Il fattore B è una serina proteasi chiave nella via alternativa del sistema del complemento. Attualmente, iptacopan è in fase di sviluppo per il trattamento di alcune malattie renali che sono coinvolte nel sistema del complemento e hanno bisogni significativi insoddisfatti, tra cui l'emoglobinuria parossistica notturna (EPN), la nefropatia da IgA (IgAN), la malattia glomerulare C3 (C3G), l'emolisi emolitica atipica sindrome uremica (aHUS), nefropatia membranosa (MN).

Dati di fase II pubblicati di recente hanno mostrato che il trattamento di IgAN con iptacopan riduce la proteinuria e stabilizza la funzione renale, e il trattamento di C3G riduce il tasso di declino della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) e stabilizza la funzione renale.

iptacopan è la risorsa più avanzata nella pipeline della malattia renale Novartis e il suo obiettivo è la via alternativa del complemento, che è un fattore chiave della malattia renale guidata dal complemento (CDRD). In precedenza, iptacopan ha ottenuto la designazione di farmaco orfano (ODD) per il trattamento della EPN e C3G dalla FDA statunitense e dall'EMA dell'UE, l'ODD per il trattamento dell'IgAN dall'EMA, la Breakthrough Drug Designation (BTD) per il trattamento della EPN dalla FDA e C3G dall'EMA Priority Drug Eligibility (PRIME).

Target di modulazione della terapia a cascata per l'attivazione del complemento EPN

NCT03896152 è uno studio di fase 2 multinazionale, multicentrico, in aperto, randomizzato, a 2 coorti e con range di dosaggio. È stato effettuato su 13 pazienti adulti affetti da EPN che presentavano emolisi attiva entro i primi 3 mesi e non avevano ricevuto terapia di soppressione del complemento. L'efficacia, la sicurezza, la farmacocinetica/farmacodinamica di iptacopan in monoterapia.

I risultati hanno mostrato che tutti i pazienti che hanno completato 12 settimane di trattamento (n=11) hanno raggiunto l'endpoint primario: i livelli di lattato deidrogenasi (LDH) sono stati ridotti di almeno il 60%. LDH è un biomarcatore di emolisi intravascolare. È importante sottolineare che, ad eccezione di un paziente che ha ricevuto una singola trasfusione di globuli rossi (RBC), il resto dei pazienti non ha avuto una trasfusione di sangue durante il periodo di trattamento di 12 settimane. Anche gli altri biomarcatori dell'emolisi del paziente hanno mostrato un miglioramento, con un aumento significativo della proporzione di GR EPN, indicando che l'emolisi sia intravascolare che extravascolare era completamente controllata.

Durante il periodo di trattamento di 12 settimane, non sono stati segnalati eventi avversi gravi o eventi tromboembolici e non si sono verificati risultati di sicurezza imprevisti. Due pazienti hanno interrotto il trattamento con iptacopan prima di completare le 12 settimane di trattamento: un paziente era dovuto a un mal di testa non grave e l'altro paziente era dovuto a una decisione del medico a causa di un peggioramento della neutropenia preesistente. Le reazioni avverse più comuni sono state cefalea (31%), fastidio addominale (15%), fosfatasi alcalina ematica elevata (15%), tosse (15%), dolore orofaringeo (15%), febbre (aumento della temperatura corporea); 15%), infezione del tratto respiratorio superiore (15%).

John Tsai, Head of Global Drug Development e Chief Medical Officer di Novartis, ha dichiarato:"La EPN è una malattia del sangue rara e pericolosa per la vita che richiede nuove opzioni di trattamento. Questi risultati positivi rafforzano ulteriormente iptacopan come promettente monoterapia orale. Potenziale. Siamo lieti di continuare a esplorare il potenziale di iptacopan come nuovo standard per il trattamento della EPN nello studio di Fase 3 in corso."