La FDA degli Stati Uniti accetta una nuova generazione di PI3Kδ Inhibitor / nuova combinazione di anticorpi monoclonali CD20 (umbralisib +Ukoniq)!

TG Therapeutics è un'azienda biofarmaceutica dedicata allo sviluppo di terapie innovative per le malattie mediate da cellule B. Recentemente, l'azienda ha annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha accettato una domanda di licenza biologica (BLA) per ublituximab, combinata con Ukoniq (bumbralisi) (programma U2), per il trattamento della leucemia linfocitica cronica (CLL) e delle piccole cellule Pazienti con linfoma (SLL). La FDA ha designato la data obiettivo "Prescription Drug User Fees Act" (PDUFA) come 25 marzo 2022. La FDA ha anche notificato alla società che attualmente non prevede di convocare una riunione del comitato consultivo per discutere questa applicazione.

Se approvato, il regime U2 fornirà un nuovo regime privo di chemioterapia per i pazienti con CLL/SLL recidivante /refrattario (trattato) che non hanno precedentemente ricevuto un trattamento (trattamento iniziale) e precedentemente ricevuto un trattamento. Nel protocollo U2, ublituximab è un nuovo anticorpo monoclonale anti-CD20 glicoingegnerizzato che prende di mira un epitopo unico dell'antigene CD20 sui linfociti B maturi. Ukoniq è un inibitore orale, una volta al giorno, di nuova generazione pi3Kδ che inibisce in modo univoco CK1-ε, che può permettergli di superare alcuni dei problemi di tolleranza associati all'inibitore PI3Kδ di prima generazione.

Nel febbraio 2021, Ukoniq (umbralisib, compresse da 200 mg) ha ricevuto un'approvazione accelerata dalla FDA degli Stati Uniti per il trattamento di: (1) Pazienti che hanno ricevuto almeno un tipo di linfoma di zona marginale recidivante o refrattaria (MZL) basato su un regime anti-CD20 (2) Pazienti adulti con linfoma follicolare recidivante o refrattario (FL) che hanno ricevuto almeno 3 terapie sistemiche. In termini di farmaci, la dose raccomandata di Ukoniq è di 800 mg (4 compresse), assunta una volta al giorno per via orale con il cibo.

Vale la pena ricordare che Ukoniq è il primo e unico δ orale, una volta al giorno, fosfoinositide-3-chinasi (PI3K-δ) e caseina chinasi 1 approvato per il trattamento del doppio inibitore recidivante / refrattario MZL e FL. -ε (CK1-ε).

U2 BLA si basa sui risultati positivi dello studio globale UNITY-CLL della fase III. Lo studio è stato effettuato in pazienti con leucemia linfocitica cronica (CLL) precedentemente non trattata (trattamento iniziale) e recidivante/refrattaria (trattata). Ha valutato l'efficacia e la sicurezza del regime U2 e lo ha confrontato con obinutuzumab + clorammbucil Lo schema (O +Chl) è stato confrontato. Lo studio è stato effettuato in conformità con l'accordo di valutazione speciale del programma (SPA) raggiunto con la FDA.

I dati dettagliati dello studio sono stati annunciati all'incontro annuale della American Society of Hematology (ASH) nel dicembre 2020. I risultati hanno mostrato che lo studio ha raggiunto l'endpoint primario: secondo la valutazione del comitato di revisione indipendente (IRC), un follow-up mediano di 36,7 mesi, rispetto al gruppo di trattamento O +Chl, il gruppo di trattamento U2 ha avuto una sopravvivenza libera da progressione statisticamente significativa (PFS) Miglioramento significativo del significato (PFS mediana: 31,9 mesi contro 17,9 mesi; HR=0,546; p<>

Vale in particolare la pena ricordare che il miglioramento del PFS del regime U2 rispetto al regime O+Chl è stato coerente in tutti i sottogruppi testati, compresi i pazienti appena trattati (PFS mediano: 38,5 mesi vs 26,1 mesi, HR=0,482 ) E i pazienti recidivi/recidivi (PFS mediano: 19,5 mesi contro 12,9 mesi, HR=0,601).

Inoltre, il tasso di risposta complessivo (ORR) del gruppo U2 è stato significativamente superiore a quello del gruppo O+Chl (ORR: 83,3% vs 68,7%; p<0.001). in="" terms="" of="" safety,="" for="" the="" u2="" group,="" when="" the="" median="" treatment="" exposure="" time="" is="" 21="" months,="" the="" severity="" of="" most="" adverse="" events="" (ae)="" is="" grade="" 1="" or="" 2,="" and="" it="" is="" relatively="" between="" the="" newly="" treated="" and="" treated="" patients="">

La leucemia linfocitica cronica (CLL) è il tipo più comune di leucemia adulta. Si stima che nel 2020, 45.000 nuovi casi di CLL saranno diagnosticati in tutto il mondo. Sebbene i sintomi e i segni della CLL possano scomparire per un po 'dopo il trattamento iniziale, la malattia è considerata incurabile e molti pazienti richiederanno un trattamento aggiuntivo a causa della recidiva delle cellule maligne.

Ublituximab è un nuovo tipo di anticorpo monoclonale anti-CD20 glicoingegnerizzato che prende di mira un epitopo unico dell'antigene CD20 sui linfociti B maturi. Questo epitopo è diverso da molti anticorpi monoclonali CD20 attualmente sul mercato, tra cui ofatumumab, ocrelizumab/rituximab, obinutuzumab (GA101). Attualmente, ublituximab è in fase III sviluppo clinico per il trattamento della CLL e della sclerosi multipla (SM).

Umbralisib è un inibitore a doppia azione di PI3Kδ e CK-1ε, che può permettergli di superare alcuni dei problemi di tolleranza associati alla prima generazione di inibitori di PI3Kδ. La fosfatidilinositolo-3 chinasi (PI3K) è una classe di enzimi coinvolti nella proliferazione e sopravvivenza cellulare, nella differenziazione cellulare, nel trasporto intracellulare e nell'immunità e in altre funzioni cellulari. PI3K ha quattro sottotipi (α, β, δ e γ), tra cui il sottotipo δ è fortemente espresso nelle cellule di origine ematopoietica ed è spesso associato a linfoma associato alle cellule B.

Umbrasib ha potenza nanomolare per il sottotipo delta di PI3K, e ha un'alta selettività per i sottotipi alfa, beta e gamma. Umbralisib inibisce anche in modo univoco la caseina chinasi 1-ε (CK1-ε), che può avere un effetto anti-cancro diretto, e può anche modulare l'attività cellulare T associata a eventi avversi immuno-mediati osservati nei precedenti inibitori PI3K.

Gli inibitori di PI3Kδ attualmente approvati sono correlati alla tossicità autoimmune mediata, come tossicità epatica, tossicità polmonare e colite. Rispetto agli inibitori PI3K approvati, la differenza specifica di umbralisib, il suo effetto inibitorio unico sulla CK1-ε e la sua struttura chimica unica e brevettata possono avere caratteristiche diverse nella classe di inibitori PI3K.