La prima fetroja siderofora cefalosporina al mondo (cefiderocol) è stata approvata dagli Stati Uniti per il trattamento della polmonite nosocomiale (NP)!

L'azienda farmaceutica giapponese Shionogi ha recentemente annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato una nuova domanda di farmaco supplementare (sNDA) per il nuovo farmaco antibatterico Fetroja (cefiderocol) per il trattamento di pazienti adulti di età pari o superiore a 18 anni polmonite batterica acquisita in ospedale (HABP) e polmonite batterica associata al ventilatore (VABP) causata dai seguenti batteri gram-negativi sensibili: Acinetobacter baumannii complex, Escherichia coli, Enterobacter cloacae complex, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Pazienti adulti.

HABP e VABP sono talvolta indicati come polmonite nosocomiale (NP). Questa è una delle infezioni nosocomiali più comuni. Un aumento dei casi è causato da patogeni difficili da trattare, dallo studio di fase III APEKS-NP I risultati mostrano che Fetroja può essere utilizzato come opzione aggiuntiva per il trattamento di HABP e VABP causati da batteri gram-negativi multiresistenti.

Fetroja è il primo antibiotico con funzione sideroforo ad ottenere l'approvazione normativa, in grado di superare i molteplici meccanismi di resistenza dei batteri Gram-negativi agli antibiotici. Negli Stati Uniti, Fetroja è stato approvato nel novembre 2019 per il trattamento di pazienti adulti di età pari o superiore a 18 anni con opzioni di trattamento limitate o assenti per il trattamento di infezioni complesse del tratto urinario (cUTI, tra cui: pielonefrite): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae , Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae complex batteri. Nell'Unione Europea, Fetcroja (cefiderocol) è stato approvato nell'aprile di quest'anno per pazienti adulti (dai 18 anni in su) con opzioni di trattamento limitate per trattare le infezioni causate da batteri gram-negativi aerobi.

Cefiderocol è la prima cefalosporina siderofora di&al mondo che utilizza il sistema di assorbimento del ferro del batterio&per entrare nelle cellule batteriche in un modo simile al cavallo di Troia GG." Cefiderocol ha un'ampia attività antibatterica in vitro contro i patogeni aerobi Gram-negativi ad ampio spettro.

I dati degli studi multinazionali di sorveglianza sul cefiderocol mostrano che il cefiderocol è efficace contro i patogeni Gram-negativi aerobi ad ampio spettro in vitro (compresi tutti e tre i patogeni prioritari chiave elencati dall'Organizzazione Mondiale della Sanità: Acinetobacter baumannii resistente ai carbapenemi, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter resistente ai carbapenemi refrattari ) e Stenotrophomonas maltophilia hanno un'ampia gamma di potenti effetti inibitori. Inoltre, cefiderocol è anche resistente a una varietà di enzimi resistenti (come la β-lattamasi a spettro esteso [ESBL], la β-lattamasi AmpC [AmpC], la serina carbapenemasi e la carbapenemasi metallica). Questi batteri hanno una forte attività antibatterica in vitro.

L'approvazione di questa indicazione estesa si basa sui risultati dello studio di fase III APEKS-NP. Questo è uno studio internazionale multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, di non inferiorità per valutare il trattamento del cefiderocol causato da patogeni Gram-positivi, tra cui polmonite batterica acquisita in ospedale (HABP), polmonite batterica associata a ventilatore (VABP)) , l'efficacia e la sicurezza della polmonite nosocomiale (NP), inclusa la polmonite batterica correlata all'assistenza sanitaria (HCABP). Nello studio, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale con un rapporto 1: 1 e hanno ricevuto cefiderocol (ogni 8 ore, infusione endovenosa di 2 g entro 3 ore ogni volta) o meropenem ad alte dosi (ogni 8 ore, entro 3 ore ogni volta) Infusione endovenosa 2g), ospedalizzazione per 7-14 giorni. Inoltre, ai due gruppi di trattamento è stato somministrato linezolid per almeno 5 giorni per fornire una copertura allo Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) e ai batteri gram-negativi. La sicurezza viene studiata 28 giorni dopo la fine del trattamento, a meno che non vi siano eventi avversi gravi persistenti.

I risultati hanno mostrato che lo studio ha raggiunto l'endpoint primario di non inferiorità: nel gruppo Intenzione di trattamento modificato (mITT), il 14 ° giorno dopo l'inizio del trattamento con il farmaco in studio, il gruppo di trattamento con cefiderocol e il trattamento con meropene ad alte dosi gruppo aveva mortalità per tutte le cause (ACM) non ha inferiorità (ACM: 12,4% [18/145] vs 11,6% [17/146]; differenza: 0,8, 95% CI: 6,6, 8,2). Inoltre, rispetto al meropenem ad alte dosi, cefiderocol ha anche raggiunto una serie di endpoint secondari chiave, incluso l'esito clinico in una visita di cura (test-of-cure, TOC, definito come 7 giorni dopo il completamento del trattamento) (64,8% vs 66,7%); Differenza: -2,0, IC 95%: -12,5, 8,5) e tasso di eradicazione microbica (47,6% vs 48%; Differenza: -1,4, IC 95%: -13,5, 10,7), mortalità per tutte le cause (21,0) il 28 giorno% vs 20,5%; differenza: 0,5, IC 95%: -8,7, 9,8).

Inoltre, i risultati dello studio hanno anche mostrato che il tasso di guarigione clinica del principale patogeno bersaglio nel gruppo di intenzione di trattamento modificato (mITT) nel gruppo di trattamento con cefiderocol e nel gruppo di trattamento con meropene ad alto dosaggio era simile: Klebsiella pneumoniae (64,6 % [31/48] vs 65,9% [29/44]; differenza: -1,3, IC 95%: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2% [12/19] vs 59,1% [13/22]; differenza : 4,1, 95% CI: -25,8, 33,9), Pseudomonas aeruginosa (66,7% [16/24] vs 70,8% [17/24]; differenza: 4,2, 95% CI: -30,4, 22,0), Bowman immobility Bacillus ( 52,2% [12/23] vs 58,3% [14/24]; differenza: -6,2, IC 95%: -34,5, 22,2).

Nello studio non sono stati osservati altri segnali di sicurezza. L'incidenza di eventi avversi (TEAE) tra il gruppo di trattamento con cefiderocol e il gruppo di trattamento con meropenem ad alto dosaggio era simile: TEAE (87,8% vs 86. 0%), eventi avversi gravi durante il trattamento (SAE: 36,5% vs 30,0%), SAE correlato al farmaco (2,0% vs 3,3%), interruzione a causa di TEAE (8,1% vs 9,3%), TEAE che porta alla morte (26,4% vs 23,3%).

Struttura molecolare del cefiderocol (fonte immagine: eBiochemicals)

Il principio attivo farmaceutico di Fetroja è il cefiderocol, un nuovo tipo di cefalosporina siderofora. Ha un meccanismo unico di penetrazione nella membrana cellulare dei batteri gram-negativi (compresi i batteri multiresistenti) e può superare i carbapenemi. La capacità unica dei tre principali meccanismi di resistenza ai farmaci (cambiamento del canale porico, inattivazione delle β-lattamasi, sovrapproduzione della pompa di efflusso). Cefiderocol si lega al ferro ferrico e viene attivamente trasportato nelle cellule batteriche attraverso la membrana esterna della membrana cellulare attraverso il trasportatore di ferro batterico. Questa strategia del cavallo di Troia consente al cefiderocol di raggiungere concentrazioni più elevate nel periplasma delle cellule batteriche, legarsi alla proteina legante la penicillina nello spazio periplasmatico e inibire la sintesi della parete cellulare batterica.

Studi in vitro hanno dimostrato che il cefiderocol ha una forte attività contro tutti i batteri gram-negativi con la massima priorità identificata dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), tra cui Acinetobacter baumannii non fermentante gram-negativi resistenti ai carbapenemi e Pseudomonas aeruginosa, carbapenemi refrattari -resistenti Enterobacteriaceae. Cefiderocol è stato sviluppato per l'uso in malattie con alta mortalità e gravi esigenze mediche insoddisfatte.

La resistenza agli antibiotici (AMR) è un onere sanitario urgentemente necessario. Solo negli Stati Uniti e in Europa, 56.000 persone muoiono ogni anno per infezioni resistenti agli antibiotici. Se non vengono prese misure, 10 milioni di persone moriranno ogni anno per infezioni resistenti agli antibiotici. Entro il 2050, l'onere economico globale sarà di 100 trilioni di dollari USA.

Basato sul modo unico di penetrare nella parete cellulare dei batteri gram-negativi e sulla capacità di superare i meccanismi di resistenza multipla dei batteri&agli antibiotici, Fetroja aiuterà a soddisfare un'esigenza medica molto importante non soddisfatta dopo che sarà resa pubblica.