La FDA degli Stati Uniti rifiuta di approvare l'inibitore NHE3 Tenapanor--2/2

Nel dicembre 2017, Fosun Pharma ha ottenuto la licenza esclusiva di sviluppo e commercializzazione di tenapanor in Cina (comprese le regioni amministrative speciali della Cina continentale, Hong Kong e Macao) da Ardelyx. Nel settembre 2019, le domande di sperimentazione clinica IBS-C di tenapanor compresse sono state accettate; nel dicembre 2019, sono state accettate le domande di sperimentazione clinica per l'iperfosfatemia di tenapanor compresse.

Nel trattamento di IBS-C, tenapanor riduce l'assorbimento di sodio da parte dell'intestino tenue e del colon inibendo NHE3 sulla superficie superiore delle cellule epiteliali intestinali, che porta ad un aumento della secrezione di acqua nel lume intestinale, accelerando così la peristalsi intestinale e rendendo le feci più morbide e sciolte. I pazienti con IBS-C hanno aumentato i movimenti intestinali e ridotto il dolore addominale. Nei modelli animali, tenapanor ha anche dimostrato di ridurre il dolore addominale riducendo l'ipersensibilità viscerale e riducendo la permeabilità intestinale. In un modello di ratto di ipersensibilità al colon, tenapanor ha ridotto l'iperalgesia viscerale (VHL) e normalizzato l'eccitabilità dei neuroni sensoriali del colon.

Negli Stati Uniti, nel settembre 2020, tenapanor (nome commerciale: Ibsrela, compresse da 50 mg) è stato approvato dalla FDA. Il farmaco viene assunto per via orale due volte al giorno per il trattamento di pazienti adulti con IBS-C, aumentando i movimenti intestinali e riducendo il dolore addominale. Va sottolineato che nel trattamento di IBS-C, l'etichetta del farmaco Ibsrela è accompagnata da un avvertimento della scatola nera: indica che esiste un rischio di grave disidratazione nei pazienti pediatrici. Il farmaco è vietato l'uso in pazienti di età inferiore ai 6 anni. Nei ratti giovani, tenapanor può causare la morte, presumibilmente a causa della disidratazione. Ibsrela non deve essere usato in pazienti di età da 6 a 12 anni. La sicurezza e l'efficacia di Ibsrela nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

tenapanor meccanismo d'azione

Nel trattamento dell'iperfosfatemia nei pazienti in dialisi con CKD, poiché la funzione di NHE3 è quella di scambiare protoni (H +) e assorbire sodio (Na +), tenapanor inibisce NHE3 sulla superficie superiore delle cellule epiteliali intestinali e aumenta i protoni intracellulari (H +). I protoni (H +) stringono selettivamente le connessioni tra le cellule, portando a cambiamenti conformazionali nelle connessioni cellulari epiteliali, riducendo la permeabilità specifica del fosfato, portando a vie paracellulari (vie paracellulari, la principale via per l'assorbimento del fosfato alimentare) L'assorbimento del fosfato è ridotto, riducendo così il livello di fosforo sierico. La via paracellulare si riferisce alla via attraverso la quale i nutrienti e l'acqua entrano nello spazio intercellulare attraverso le giunzioni strette tra le cellule epiteliali adiacenti e quindi nel sangue. Dati clinici e preclinici mostrano che tenapanor inibisce NHE3 e non ha alcun effetto sulla via di assorbimento delle macromolecole.

Ardelyx ha condotto 3 studi clinici di fase 3 per valutare l'efficacia e la sicurezza di tenapanor nel controllo del fosforo sierico in pazienti adulti con dialisi CKD: (1) 2 studi in monoterapia-monoterapia a breve termine studio BLOCK di fase 3 (n = 219, 12 settimane), terapia a lungo termine con un singolo agente Studio PHREEDOM di fase 3 (n = 423, 52 settimane); (2) 1 studio a doppio meccanismo-Studio AMPLIFY di fase 3 (n=235, 4 settimane), valutazione della combinazione di tenapanor La terapia a doppio meccanismo dei leganti del fosfato viene confrontata con i leganti del fosfato monouso.

Tutti e tre gli studi di fase 3 hanno raggiunto gli endpoint primari e secondari chiave: tenapanor, a breve termine, a lungo termine e la combinazione con leganti del fosfato ha ridotto significativamente i livelli sierici di fosforo. Ardelyx sta anche conducendo uno studio di estensione in aperto NORMALIZE (n=171) per valutare la capacità di tenapanor da solo o in combinazione con sevelamer di raggiungere normali livelli di fosforo (2,5-4,5 mg/dL).