Takeda maribavir fase 3 successo clinico: ridefinirà il trattamento dell'infezione/malattia CMV nei riceventi di trapianti!

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) ha recentemente annunciato i risultati dell'analisi del sottogruppo dello studio di fase 3 di TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) al 47° Meeting Annuale della Società Europea per il Trapianto di Sangue e Midollo Osseo (EBMT). I risultati annunciati nel febbraio di quest'anno hanno mostrato che maribavir ha un'efficacia superiore rispetto alla terapia antivirale convenzionale (IAT), raggiungendo gli endpoint secondari primari e chiave dello studio. Inoltre, maribavir ha una tossicità correlata al trattamento inferiore rispetto ai trattamenti antivirali convenzionali. I nuovi dati rilasciati in questa riunione supportano i risultati dell'efficacia nell'intera popolazione casuale.

La CMV è un virus del DNA della β dell'herpesvirus, con un alto grado di specificità delle specie. Gli esseri umani sono l'unico ospite del citomegalovirus umano (HCMV). Cmv è un virus comune che può infettare persone di tutte le età. All'età di 40 anni, più della metà degli adulti sono stati infettati da CMV e la maggior parte non ha sintomi o segni. Tuttavia, nelle persone con immunità indebolita (compresi i riceventi di trapianti di organi o cellule staminali), l'infezione da CMV è una grave complicanza clinica che può portare a malattie invasive tissutali e, in ultima analisi, fatale. Le terapie antivirali esistenti possono essere utilizzate per trattare la CMV, ma queste terapie possono essere limitate nella loro applicazione a causa di effetti collaterali e / o resistenza ai farmaci.

Maribavir è un composto anti-citomegalovirus (CMV) biodisponibile per via orale. Attualmente è l'unico nello sviluppo clinico di fase 3, utilizzato nel trapianto di organi solidi (SOT) o trapianto di cellule ematopoietiche (HCT) per il trattamento di farmaci antivirali post-trapianto per pazienti con infezione / malattia CMV. In Cina, maribavir ha ottenuto la licenza implicita per gli studi clinici nell'aprile 2020 e le sue indicazioni di sviluppo sono: per il trattamento dell'infezione o della malattia da citomegalovirus (CMV).

Maribavir è l'unico farmaco antivirale CMV che prende di mira e inibisce la protein chinasi UL97 e il suo substrato naturale. L'attuale gestione della CMV è legata a difficili trade-off, tra cui la gestione della tossicità e l'autorizzazione della viremia. Se approvato, maribavir avrà il potenziale per ridefinire il trattamento della CMV refrattaria dopo il trapianto, indipendentemente dalla resistenza.

Lo studio TAK-620-303 viene condotto in pazienti trapiantati di refrattario, con o senza infezione /malattia da citomegalovirus (CMV) di resistenza ai farmaci (R /R), e il farmaco antivirale TAK-620 (maribavir) sarà in fase di studio. ) È stato confrontato con i farmaci antivirali convenzionali (trattamento specificato dal ricercatore [IAT], una combinazione di uno o più dei seguenti farmaci: ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, cidofovir). L'endpoint primario dello studio è il tasso di clearance della viremia CMV confermato all'8a settimana di trattamento (fine del periodo di trattamento), e l'endpoint secondario chiave è il tasso di clearance CMV e il controllo dei sintomi mantenuto fino alla 16a settimana.

I dati diffusi durante la riunione hanno mostrato che tra i riceventi di trapianti che sono stati confermati come infezione da CMV resistente al genotipo all'esame di base, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto l'autorizzazione confermata della viremia CMV all'8a settimana dello studio (alla fine del periodo di trattamento), il gruppo di trattamento maribavir (62,8%, 76/121) era più di 3 volte il gruppo di trattamento IAT (20,3%, 14/69) (differenza regolata [95%CI]: 44,1% [31,3, 56.9]).

I risultati dello studio dell'intera popolazione di prova hanno mostrato che maribavir era superiore alla terapia antivirale convenzionale in termini di tasso di clearance della viremia CMV all'8a settimana dello studio. Nello specifico: nell'ottava settimana dello studio, tra i riceventi di trapianti che hanno ricevuto terapia antivirale, con o senza resistenza ai farmaci (R/R), malattia/infezione da CMV, la percentuale di pazienti che hanno ottenuto l'autorizzazione confermata della viremia CMV, il gruppo di trattamento maribavir (55,7%, n=131/235) era più del doppio del gruppo di trattamento convenzionale (23,9%, n=28/117) (differenza corretta [95%CI]: 32,8%[22,8-42,7]; p<>

In questo studio, i riceventi di trapianti trattati con maribavir hanno mostrato una minore incidenza di tossicità correlata al trattamento, che sono comuni nella terapia antivirale convenzionale. Nello specifico, i riceventi di trapianti trattati con maribavir avevano una minore incidenza di neutropenia correlata al trattamento rispetto ai riceventi di trapianti trattati con valganciclovir/ganciclovir (1,7%[4/234 ] contro il 25%[14/56]), rispetto ai riceventi di trapianti trattati con foscarnet, l'incidenza della lesione renale acuta correlata al trattamento è inferiore (1,7%[4/234] vs 19,1[9/47]). L'incidenza di eventi avversi (TEAE) durante qualsiasi livello di trattamento nel gruppo maribavir e nel gruppo di trattamento convenzionale era rispettivamente del 97,4% (228/234) e del 91,4% (106/116). I TEAE più comuni nel gruppo maribavir erano la disgeusia (35,9%, 84/234), nausea (8,5%, 20/234) e vomito (7,7%). L'incidenza dei TEA nel gruppo maribavir e nel gruppo di trattamento convenzionale che ha portato all'interruzione del farmaco di studio erano rispettivamente 13,2% (31/234) e 31,9% (37/116). Ci sono stati 2 decessi dovuti a TEAe gravi correlati al trattamento (1 in ogni gruppo di trattamento).

Il Dr. Rafael Duarte dell'Ospedale Universitario Puerro di Madrid ha dichiarato: "I riceventi di trapianti con infezione da citomegalovirus resistenti ai trattamenti antivirali tradizionali sono i più difficili da trattare. Le attuali opzioni di trattamento sono molto limitate. Un attento equilibrio tra clearance e gestione degli effetti collaterali. Crediamo che questi dati siano importanti perché si basano su risultati annunciati in precedenza che supportano il potenziale di maribavir. Se approvato, maribavir cambierà la gestione del citomegalovirus in questi pazienti ."

Il citomegalovirus (CMV) è un virus beta dell'herpes che di solito infetta gli esseri umani; Il 40%-100% della popolazione adulta ha prove sierologiche di infezione precedente. Tuttavia, individui con sistema immunitario compromesso possono sviluppare gravi malattie, compresi i pazienti che ricevono agenti immunosoppressivi associati a vari trapianti (tra cui HCT o SOT). La CMV è solitamente latente e asintomatica nel corpo, ma riattiva durante l'immunosoppressione. Tra i 200.000 trapianti adulti stimati ogni anno, la CMV è una delle infezioni virali più comuni nei riceventi di trapianti. L'incidenza stimata nei riceventi di trapianti SOT è del 16-56%, e l'incidenza nei riceventi di trapianti HCT è del 30-70%. La riattivazione della CMV può portare a gravi conseguenze, tra cui la perdita di organi trapiantati, e in casi estremi, può essere fatale. Le terapie esistenti per trattare l'infezione da CMV dopo il trapianto possono mostrare tossicità, richiedere regolazioni della dose, richiedere il ricovero in ospedale o non inibire adeguatamente la replicazione virale.

Maribavir appartiene a una classe di farmaci chiamati nucleosidi benzimidazoli, che possono mirare a inibire la protein chinasi della CMV UL97, influenzando potenzialmente diversi processi chiave di replicazione cmv, tra cui la replicazione virale del DNA, l'espressione genica virale, l'encapsidazione e il rivestimento maturo Il guscio fugge dal nucleo della cellula infetta.

Maribavir è una terapia antivirale biodisponibile orale, attualmente in fase III sviluppo clinico, valutando per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) o organi solidi che sono accompagnati da infezione da CMV e sono resistenti o refrattari agli attuali farmaci terapeutici CMV standard Il potenziale terapeutico nei riceventi di trapianti (SOT). Attualmente, maribavir non è stato approvato da nessun paese. Negli Stati Uniti e nell'Unione Europea, a maribavir è stata concessa la designazione di farmaco orfano (ODD) per il trattamento della viremia CMV clinicamente grave in gruppi di pazienti ad alto rischio e per il trattamento della malattia cmv nei pazienti immunocompro compromessi. Negli Stati Uniti, maribavir ha anche ottenuto breakthrough drug designation (BTD) per il trattamento dell'infezione da CMV nei riceventi di trapianti.