La terlipressina è stata approvata dal comitato di esperti della FDA statunitense!

Mallinckrodt è un'azienda farmaceutica specializzata globale con sede nel Regno Unito. Recentemente, la società ha annunciato che il Comitato consultivo per i farmaci cardiovascolari e renali (CRDAC) della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha votato (8 voti a favore, 7 voti contrari) per raccomandare l'approvazione della terlipressina (terlipressina) per il trattamento1 Pazienti adulti con tipo epatorenale sindrome (HRS-1).

Sebbene le raccomandazioni del comitato consultivo non siano vincolanti, la FDA prenderà in considerazione le raccomandazioni fornite dal comitato come parte della revisione della New Drug Application (NDA). La FDA ha designato la data di azione target della Terlipressin' s Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) come 12 settembre 2020.

Se approvata, la terlipressina diventerà il primo farmaco negli Stati Uniti a trattare pazienti adulti con HRS-1. In precedenza, la FDA ha concesso lo status Fast Track (FTD) per la terlipressina e lo stato del farmaco orfano (ODD).

Struttura chimica della terlipressina (fonte immagine: medchemexpress.cn)

La sindrome epatorenale (HRS) è una grave complicanza che si verifica in pazienti con grave malattia del fegato come cirrosi con ascite, insufficienza epatica acuta ed epatite alcolica, con compromissione della funzionalità renale come manifestazione principale. La sindrome epatorenale di tipo 1 (HRS-1) è una sindrome acuta pericolosa per la vita che causa insufficienza renale acuta rapidamente progressiva in pazienti con cirrosi epatica. Senza trattamento, il tempo mediano di sopravvivenza della malattia è di circa 2 settimane. , Il tasso di mortalità supera l'80% entro 3 mesi. Negli Stati Uniti, HRS-1 colpisce da 30.000 a 40.000 pazienti ogni anno e attualmente non esiste una terapia farmacologica approvata per HRS-1.

La terlipressina è un potente analogo della vasopressina che agisce selettivamente sui recettori V1 sulle cellule muscolari lisce delle arteriole. Negli Stati Uniti e in Canada, il farmaco è in fase di studio per il trattamento di HRS-1. Terlipressin è stato approvato per l'uso al di fuori degli Stati Uniti e del Canada.

Steven Romano, MD, Vicepresidente esecutivo e Direttore scientifico di Mallinckrodt, ha dichiarato:" Siamo molto lieti che il comitato consultivo abbia votato per l'approvazione della terlipressina e supportato il potenziale della terlipressina per portare valore clinico ai pazienti con HRS-1 in gli Stati Uniti. Ci siamo resi conto che la sfida clinica del trattamento di questa complessa malattia in una popolazione di pazienti così critici. Ci impegniamo a lavorare a stretto contatto con la FDA per far avanzare la revisione."

Francois Durand, MD, rappresentante dell'International Club of Ascites (ICA), ha dichiarato: “La terlipressina combinata con l'albumina è lo standard di cura raccomandato per HRS-1 in molti altri paesi in cui la terlipressina è stata approvata. HRS-1 è l'ultimo. Una delle complicazioni più gravi della malattia epatica allo stadio terminale, il voto di approvazione del comitato consultivo è un enorme incoraggiamento per i pazienti negli Stati Uniti che hanno urgente bisogno di cure."

La New Drug Application (NDA) di questo farmaco si basa in parte sui risultati della sperimentazione di fase III CONFIRM (NCT02770716). Questo è il più grande studio prospettico mai condotto su pazienti con HR-1 (n=300) ed è anche il risultato di 17 anni di continuo sviluppo della terlipressina per la commercializzazione negli Stati Uniti e in Canada. I risultati preliminari dello studio sono stati annunciati al meeting annuale 2019 dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD). Rispetto al gruppo di trattamento con albumina + placebo, il deterioramento della funzione renale nel gruppo di trattamento con terlipressina è stato significativamente invertito, la remissione è stata duratura e la terapia sostitutiva renale precoce (RRT)) Riduzione della domanda.

Lo studio CONFIRM ha applicato criteri rigorosi per definire HRS-1. I risultati hanno mostrato che rispetto al gruppo di trattamento con albumina + placebo, una percentuale più alta dal punto di vista statistico significativo di pazienti nel gruppo di trattamento con albumina + terlipressina ha raggiunto l'inversione della HRS confermata (VHRSR) L'endpoint primario (29,1% vs 15,8%, p=0,012). La VHRSR è definita come: 2 valori consecutivi di creatinina sierica [SCr] ≤ 1,5 mg / dL, almeno 2 ore prima del 14 ° giorno o prima della dimissione, dopo il secondo SCr ≤ 1,5 mg / dL, il soggetto non ha Sopravvivenza di almeno 10 giorni in caso di terapia sostitutiva renale [RRT].

Inoltre, la terlipressina ha anche mostrato vantaggi nei quattro endpoint secondari pre-specificati dello studio, tra cui: (1) inversione HRS, definita come SCr ≤ 1,5 mg / dL prima del 14 ° giorno o prima della dimissione (rapporto pazienti: 36,2% vs. 16,8%, p< 0,001).="" (2)="" l'inversione="" della="" hrs="" persistente="" mantenuta="" è="" definita="" come="" il="" mantenimento="" dell'inversione="" della="" hrs="" entro="" 30="" giorni="" senza="" rrt="" dialisi="" (rapporto="" pazienti:="" 31,7%="" vs="" 15,8%,="">< 0,003).="" (3)="" inversione="" della="" hrs="" nel="" sottogruppo="" della="" sindrome="" da="" risposta="" infiammatoria="" sistemica="" (sirs)="" (percentuale="" di="" pazienti:="" 33,3%="" vs="" 6,3%,="">< 0,001).="" (4)="" prima="" del="" 30="" °="" giorno,="" confermare="" l'inversione="" della="" hrs="" senza="" recidiva="" della="" hrs="" (percentuale="" di="" pazienti:="" 24,1%="" vs="" 15,8%,="" p="">

In termini di sicurezza, gli eventi avversi (EA) dei due gruppi erano simili. Il 65% (n=130) dei pazienti nel gruppo di trattamento con terlipressina ha avuto eventi avversi gravi e il 60,6% (n=60) nel gruppo placebo. Gli eventi avversi gravi più comuni includevano insufficienza respiratoria (10% vs 3%) e dolore addominale (5% vs 1%).