La FDA degli Stati Uniti approva l'inibitore STAMP Scemblix (asciminib)

Recentemente, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato il farmaco antitumorale mirato di Novartis' Scemblix (asciminib, ABL001), che è un inibitore della chinasi usato per trattare almeno due tirosine che sono state precedentemente trattate con un inibitore della chinasi (TKI), pazienti adulti con leucemia mieloide cronica (Ph+CML-CP) con cromosoma Philadelphia positivo.

Questa indicazione è approvata nell'ambito del processo di approvazione accelerato basato sul tasso di risposta molecolare maggiore (MMR). L'approvazione continuata per questa indicazione dipenderà dalla verifica e dalla descrizione dei benefici clinici negli studi clinici di conferma. I dati dello studio di fase 3 ASCEMBL hanno mostrato che rispetto al farmaco antitumorale mirato di Pfizer' Bosulif (bosutinib, 500 mg una volta al giorno), il trattamento con Scemblix (40 mg due volte al giorno) per 24 settimane ha quasi raddoppiato l'MMR (25,5% vs 13,2 %; entrambi i bracci p=0,029). Inoltre, rispetto al gruppo di trattamento con Bosulif, il tasso di interruzione a causa di eventi avversi nel gruppo di trattamento con Scemblix è stato ridotto di oltre 3 volte (7% vs 25%).

Negli ultimi decenni, sebbene siano stati compiuti progressi significativi nel trattamento della LMC, molti pazienti che ricevono due o più trattamenti TKI sperimenteranno intolleranza. Ad esempio, in un'analisi di ricerca di pazienti che non hanno superato i due trattamenti TKI, è stato riscontrato che fino al 55% dei pazienti era intollerante al trattamento. Inoltre, il tasso di resistenza ai farmaci è ancora elevato nei pazienti trattati nella fase successiva; nel trattamento di seconda linea, almeno il 60% dei pazienti non riesce a raggiungere la MMR e ben il 56% dei pazienti non raggiunge una risposta citogenetica completa (CCyR) entro 2 anni dal follow-up. Poiché sono rimaste poche opzioni di trattamento e attualmente non esistono standard di trattamento di terza linea stabiliti in conformità con le linee guida di trattamento, i pazienti resistenti o intolleranti a due o più TKI sono ad alto rischio di progressione della malattia.

struttura chimica dell'asciminib

Scemblix'ingrediente farmaceutico attivoasciminibè un inibitore di STAMP che mira specificamente alla tasca di miristoile (STAMP) della proteina BCR-ABL1 e blocca BCR-ABL1 in una conformazione inattiva. I farmaci competitivi attualmente sul mercato sono combinati con il sito di legame dell'ATP della proteina BCR-ABL1. Asciminib agisce agendo su un'altra parte della chinasi, la tasca di miristoile ABL.

Come inibitore di STAMP, asciminib può superare le mutazioni nel sito di legame dell'ATP di BCR-ABL1, che può aiutare a risolvere la resistenza TKI nel successivo trattamento della LMC e può risolvere l'attività fuori bersaglio, migliorando così la prognosi dei pazienti. Inoltre, la FDA statunitense ha concesso asciminib Fast Track Status (FTD). Nel febbraio 2021, la FDA ha concessoasciminibdue qualifiche farmacologiche rivoluzionarie (BTD): (1) per il trattamento della leucemia mieloide cronica che ha ricevuto in precedenza almeno due trattamenti con inibitori della tirosin-chinasi (TKI) e la fase della leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+CML) -CP) pazienti adulti; (2) per il trattamento di pazienti adulti con LMC in fase terminale Ph+con mutazione T315I.

Attualmente, Novartis sta conducendo una serie di studi clinici per valutare l'asciminib per i pazienti con LMC che hanno ricevuto terapie multiple e per il trattamento di pazienti con LMC di nuova diagnosi in combinazione con altri TKI. Nella teleconferenza sugli utili del terzo trimestre di questa settimana, Novartis ha rivelato di aver lanciato uno studio di prima linea sul trattamento dell'asciminib.

Risultati dello studio di fase 3 ASCEMBL (fonte immagine: informazioni sulla prescrizione di Scemblix)

Negli ultimi anni, il trattamento della LMC ha fatto progressi. Quando si trattano i pazienti+LMC Ph+, i medici possono scegliere tra alcuni TKI, incluso il Gleevec di Novartis (imatinib) e Tasigna (Nilotinib). La maggior parte dei pazienti in terapia farmacologica è ancora viva dopo 10 anni, ma è ancora a rischio di progressione della malattia.

Sebbene i pazienti resistenti al trattamento iniziale possano passare a un altro TKI (cioè terapia TKI sequenziale), molte terapie approvate mirano allo stesso sito di legame dell'ATP sulla chinasi ABL1. La somiglianza tra queste terapie significa che le mutazioni in una regione della chinasi possono rendere inefficaci molti farmaci. In altre parole, il trattamento sequenziale con TKI può essere associato ad un aumento della resistenza e dell'intolleranza ai farmaci.

Lo studio di fase 3 ASCEMBL è stato condotto su pazienti con LMC in fase f+in fase cronica che erano resistenti o intolleranti ad almeno due TKI. Nello studio, 233 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere asciminib (40 mg due volte al giorno, n=157) o Bosulif (500 mg una volta al giorno, n=76). I risultati hanno mostrato che lo studio ha raggiunto l'endpoint primario: alla 24a settimana di trattamento, rispetto al gruppo Bosulif, il tasso di risposta molecolare maggiore (MMR) nel gruppo asciminib era quasi raddoppiato (25,5% vs 13,2%; entrambi i bracci p= 0,029). Inoltre, alla 24a settimana di trattamento, rispetto al gruppo Bosulif, il tasso di risposta citogenetica completa era più alto nel gruppo asciminib (CCyR: 40,8% vs 24,2%) e il tasso di risposta molecolare profonda (DMR) era più alto: il asciminib ha avuto il 10,8%, l'8,9% dei pazienti ha raggiunto MR4 e MR4.5, rispetto al 5,3% e all'1,3% del gruppo Bosulif. Alla 48a settimana di trattamento, l'MMR era del 29% nel gruppo asciminib e del 13% nel gruppo Bosulif. Con un follow-up mediano di 20 mesi (intervallo: da 1 giorno a 36 mesi), la durata media della risposta (DOR) tra i pazienti che hanno raggiunto la MMR in qualsiasi momento non è stata raggiunta.

L'efficacia diasciminibnel trattamento di pazienti adulti con Ph+CML-CP con mutazioni T315I è stato valutato in uno studio multicentrico in aperto CABL001X2101 (NCT02081373). L'efficacia si basa su 45 pazienti che hanno ricevuto Scemblix (200 mg, due volte al giorno). I risultati hanno mostrato che alla 24a settimana di trattamento, l'MMR era del 42% (19/45). Entro la 96a settimana, l'MMR ha raggiunto il 49% (22/45). La durata mediana del trattamento è stata di 108 settimane (intervallo: 2-215 settimane).