La terza terapia RNAi di Alnylam, Lumasiran, sta per essere approvata dall'Unione Europea: Il trattamento dell'iperossialuria primaria di tipo 1 (PH1)

Alnylam Pharmaceuticals è un leader globale nello sviluppo della terapia RNAi. Il suo farmaco Onpattro (patisiran, preparazione endovenosa) è stato approvato nell'agosto 2018, diventando il primo farmaco RNAi approvato per la commercializzazione da quando il fenomeno RNAi è stato scoperto 20 anni fa. Nel novembre 2019, è stato approvato il suo farmaco Givlaari (givosiran, preparazione sottocutanea), diventando il secondo farmaco RNAi approvato al mondo, e anche la prima approvazione globale per la terapia con RNA accoppiata a GalNAc, segnando una pietra miliare nello sviluppo di farmaci genetici di precisione .

Recentemente, Alnylam ha annunciato che il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha emesso una revisione positiva suggerendo l'approvazione del farmaco RNAi lumasiran per il trattamento dell'iperossialuria primaria di tipo 1 (PH1). La Commissione europea (CE) dovrebbe prendere una decisione di riesame definitivo nel quarto trimestre del 2020. Se approvato, lumasiran sarà venduto in Europa con il nome commerciale Oxlumo.

Attualmente, anche lumasiran è in fase di revisione prioritaria da parte della FDA degli Stati Uniti e la data obiettivo del Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) è il 3 dicembre 2020. Negli Stati Uniti, a Lumasiran è stato concesso lo stato di malattia rara pediatrica, lo stato di farmaco orfano (ODD) e lo stato di farmaco rivoluzionario (BTD) dalla FDA per il trattamento del PH1. Nell'Unione europea, a Lumasiran è stata concessa la designazione dei farmaci orfani (ODD) e la designazione prioritaria dei farmaci (PRIME).

L'acido iperossalico primario di tipo 1 (PH1) è una malattia progressiva e devastante e il trapianto di fegato è attualmente l'unico trattamento per risolvere la causa principale della malattia. La malattia è una malattia molto rara e pericolosa per la vita che colpisce i reni e altri organi vitali. La malattia colpisce neonati, bambini e adulti. I pazienti affrontano ripetuti e dolorosi eventi in pietra, così come cali progressivi e imprevedibili della funzione renale. , che alla fine porta alla malattia renale allo stadio finale, che richiede un'intensa dialisi come ponte per il doppio trapianto fegato / rene.

Lumasiran è la prima terapia potenziale a mostrare una significativa riduzione dell'escrezione di ossalato delle urine. I risultati dello studio ILLUMINATE-A di fase III (NCT03681184) mostrano che il lumasiran riduce significativamente la produzione di ossalato nel fegato, che può risolvere il problema fisiopatico intrinseco del PH1. Se approvato per il marketing, lumasiran avrà un impatto clinico significativo sui pazienti con PH1.

Il parere positivo di CHMP si basa sui risultati di ILLUMINATE-A. Questo è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha arruolato 30 pazienti con PH1 di età compresa tra ≥6 anni in 16 centri clinici in otto paesi in tutto il mondo. Questo è il più grande studio interventiso condotto nella popolazione di PH1. Nello studio, i pazienti sono stati assegnati casualmente in un rapporto 2:1 per ricevere il trattamento lumasiran o placebo. Lumasiran è stato somministrato ad una dose di 3 mg/kg, una volta al mese per 3 mesi, e poi una dose trimestrale di mantenimento. L'endpoint primario è stata la variazione percentuale dell'escrezione di acido ossalico urinario dal basale nel gruppo di trattamento lumasiran durante il periodo da 3 a 6 mesi rispetto al gruppo placebo.

I risultati hanno mostrato che lo studio ha raggiunto l'endpoint primario (p<0.0001). in="" addition,="" the="" study="" also="" achieved="" statistically="" significant="" results="" in="" the="" secondary="" endpoints="" of="" all="" six="" stratified="" tests="" (p="">

Il PH1 è una malattia super rara. È causato da un'eccessiva produzione di acido ossalico e causa insufficienza renale. Ha una morbilità e una mortalità significative. Attualmente non esiste un trattamento approvato. Ph1 di solito si sviluppa nell'infanzia e richiede un intervento immediato ed efficace. I pazienti con stadi avanzati non hanno altra scelta che la dialisi.

Lumasiran è un farmaco RNAi sottocutaneo che prende di mira l'idrossiacido ossidasi 1 (HAO1), sviluppato per il trattamento dell'iperossialuria primaria di tipo 1 (PH1). HAO1 codifica glicolato ossidasi (GO). Pertanto, silenziando gli enzimi HAO1 e GO, lumasiran può inibire e normalizzare la produzione di acido ossalico (metabolita direttamente coinvolto nella fisiopatologia di PH1) nel fegato, prevenendo così potenzialmente la progressione della malattia di PH1.

Lumasiran adotta l'ultimo sviluppo tecnologico coniugato ESC-GalNAc chimico migliorato e stabile di Alnylam, che consente alla somministrazione sottocutanea di avere maggiore efficacia e durata e ha un ampio indice terapeutico. Attualmente, Alnylam sta conducendo altri due studi globali di fase III: (1) ILLUMINATE-B, che valuta il lumasiran per il trattamento di pazienti con PH1 di età inferiore ai 6 anni. I principali risultati dello studio sono stati annunciati nel settembre di quest'anno. (2) ILLUMINATE-C valuta il trattamento lumasiran di pazienti con PH1 di tutte le età con malattia renale avanzata e i risultati dovrebbero essere ottenuti nel 2021.