L'inibitore di Eisai Tazverik è approvato per la commercializzazione in Giappone: tratta FL positivo alla mutazione EZH2!

Eisai ha recentemente annunciato che il Ministero della salute, del lavoro e del benessere (MHLW) del Giappone ha approvato Tazverik (tazemetostat, compresse da 200 mg) per il trattamento di pazienti con linfoma follicolare (FL) positivo alla mutazione EZH2 recidivato o refrattario. È limitato all'uso quando il trattamento standard non è applicabile.

Tazemetostat è un pionieristico inibitore orale di EZH2, scoperto da Epizyme. Il farmaco è un farmaco epigenetico che inibisce selettivamente EZH2, un enzima epigenetico della famiglia dell'istone metiltransferasi, che può svolgere un ruolo importante nel processo di cancerogenesi. Tazemetostat inibisce EZH2, che può portare a controllare l'espressione di vari geni correlati al cancro, inibendo così la proliferazione delle cellule tumorali. Eisai è responsabile dello sviluppo e della commercializzazione di tazemetostat in Giappone, mentre Epizyme è responsabile di tutte le regioni al di fuori del Giappone.

Questa approvazione si basa sui risultati di uno studio clinico di fase II multicentrico, in aperto, a braccio singolo (studio 206) condotto da Eisai in Giappone e sui risultati di altri studi clinici condotti da Epizyme al di fuori del Giappone. Lo studio 206 ha incluso pazienti con FL recidivante o refrattario con mutazioni nel gene EZH2. L'endpoint primario è il tasso di risposta obiettiva (ORR) e l'endpoint secondario include la sicurezza.

Lo studio 206 ha arruolato pazienti con linfoma follicolare primario (FL) recidivante o refrattario positivo alla mutazione del gene EZH2. I risultati hanno mostrato che lo studio ha raggiunto l'endpoint primario e ha superato la soglia di remissione tumorale prefissata, che era statisticamente significativa: attraverso i risultati della valutazione del comitato di revisione indipendente (IRC), pazienti FL recidivanti o refrattari positivi alla mutazione EZH2 (n=17) Il tasso di risposta globale (ORR) è stato del 76,5% (IC 90%: 53,9-91,5). Gli eventi avversi durante il periodo di trattamento (TEAE, incidenza ≥25%) osservati nello studio includevano: disfunzione olfattiva (52,9%), nasofaringite (35,3%), linfopenia (29,4%) e aumento della creatinfosfochinasi ematica (29,4%).

Eisai condurrà uno speciale sondaggio sui risultati post-marketing (monitoraggio di tutti i casi) su tutti i pazienti che assumono Tazverik fino al raggiungimento del numero predeterminato di pazienti nelle condizioni di approvazione stabilite dal MHLW.

Struttura molecolare di Tazemetostat

Il linfoma follicolare (FL) è un linfoma a cellule B di basso grado che rappresenta il 10-20% del linfoma non-Hodgkin's (NHL). FL di solito cresce lentamente ed è sensibile alla chemioterapia. Tuttavia, poiché la FL si ripresenta spesso ripetutamente, è ancora difficile da curare e devono essere sviluppate nuove strategie di trattamento. Secondo i rapporti, il 7-27% di FL ha mutazioni di guadagno funzionale nel gene EZH2. In Giappone, ci sono circa 600-2400 pazienti FL con mutazioni EZH2.

tazemetostat è un inibitore orale, potente e pionieristico dell'EZH2. EZH2 è un'istone metiltransferasi. Se attivato in modo anomalo, causerà la non regolazione dei geni che controllano la proliferazione cellulare, il che può causare la crescita illimitata e rapida del linfoma non-Hodgkin's (NHL) e di altre cellule tumorali solide. Tazemetostat può esercitare un effetto antitumorale inibendo l'attività dell'enzima EZH2. Negli studi clinici, tazemetostat ha dimostrato la capacità di ridurre in modo sicuro ed efficace o addirittura eliminare i tumori nella fase iniziale del trattamento.

Negli Stati Uniti, tazemetostat (nome commerciale: Tazverik) ha ricevuto l'approvazione accelerata della FDA nel gennaio 2020 per il trattamento di pazienti pediatrici e adulti con sarcoma epitelioide (ES) metastatico o localmente avanzato di età pari o superiore a 16 anni e che non soddisfano le condizioni per resezione completa. L'approvazione si basa sui dati sul tasso di risposta dello studio clinico di Fase II. I risultati hanno mostrato che il tasso di risposta globale (ORR) della coorte ES era del 15% e il 67% dei pazienti aveva una durata della risposta (DOR) ≥ 6 mesi. Vale la pena ricordare che tazemetostat è il primo inibitore EZH2 approvato dalla FDA statunitense e la prima terapia approvata dall'agenzia specificatamente per i pazienti con ES, segnando una pietra miliare nel trattamento clinico dell'ES.

Nel giugno 2020, tazemetostat ha ricevuto l'approvazione accelerata dalla FDA statunitense per il trattamento di 2 diverse indicazioni di FL: (1) il suo tumore è stato confermato positivo per la mutazione EZH2 dal metodo di test approvato dalla FDA e aveva precedentemente ricevuto almeno 2 terapie sistemiche . Pazienti adulti con FL recidivante o refrattario (R/R); (2) Pazienti adulti con FL R/R senza opzioni di trattamento alternative soddisfacenti. L'approvazione si basa sui dati sul tasso di risposta globale (ORR) e sulla durata della risposta (DOR) dei pazienti con mutazione EZH2 e dei pazienti con EZH2 wild-type nella coorte FL dello studio clinico di fase II.

Attualmente, tazemetostat è in fase di sviluppo per vari tipi di neoplasie ematologiche (linfoma non-Hodgkin: linfoma diffuso a grandi cellule B [DLBCL] recidivato o refrattario, linfoma follicolare [FL]) e tumori solidi geneticamente definiti (sarcoma epitelioide, sarcoma sinoviale, tumore INI1-negativo, carcinoma prostatico resistente alla castrazione, tumori solidi resistenti al platino, ecc.).