L'eprenetapopt+azacitidina è migliore dell'azacitidina nel trattamento della sindrome mielodisplastica mutante TP53 (MDS)!

Aprea Therapeutics è una società biofarmaceutica con sede a Boston, USA, focalizzata sullo sviluppo e la commercializzazione di terapie oncologiche innovative in grado di riattivare la proteina soppressore tumorale p53. Recentemente, l'azienda ha annunciato i principali risultati di uno studio clinico di fase 3, che sta valutando l'eprenetapopt (APR-246) combinato con azacitidina (AZA) e monoterapia AZA nel trattamento della sindrome mielodisplastica mutante TP53 (MDS). Efficacia e sicurezza.

L'eprenetapopt (APR-246, noto anche come PRIMA-1MET) è una piccola molecola che ha dimostrato di riportare la proteina p53 mutante e inattivata alla conformazione e alla funzione del tipo selvaggio p53, riattivarla e indurre cellule tumorali umane di morte cellulare programmata.

I risultati annunciati questa volta hanno mostrato che lo studio non ha raggiunto l'endpoint primario del tasso di risposta completo (CR): al taglio dei dati, rispetto al gruppo AZA, il CR del gruppo eprenetapopt+AZA era più alto, ma non ha raggiunto la significatività statistica. Tra le 154 popolazioni intenzioni di trattamento (ITT), il CR del gruppo eprenetapopt+AZA era del 33,3% (95%CI: 23,1%-44,9%) e il gruppo AZA era del 22,4% (95%CI: 13,6%-33,4%) ( p=0,13).

Al momento del taglio dei dati, sebbene l'analisi di alcuni endpoint secondari (tasso di risposta oggettivo [ORR] e durata della risposta [DOR]) sembrava essere vantaggiosa per il gruppo eprenetapopt+AZA, non vi era alcuna differenza statisticamente significativa. La sopravvivenza complessiva dei due gruppi (OS) La mediana è simile. Altri pazienti che non hanno raggiunto CR nello studio stanno ancora ricevendo un trattamento e i dati saranno analizzati in un momento pre-designato in futuro specificato nel piano di analisi statistica. La combinazione di eprenetapopt e AZA era ben tollerata e il profilo dell'evento avverso era simile al precedente studio clinico di fase 2. Con l'aumentare del tempo di follow-up del paziente, verrà eseguita l'analisi di follow-up dei dati di prova (inclusi gli endpoint secondari). L'azienda prevede di pubblicare questi dati in occasione di future conferenze scientifiche.

Il Dr. Eyal Attar, Chief Medical Officer di Aprea, ha dichiarato: "Sebbene siamo delusi dal fatto che i risultati di alto livello non siano stati raggiunti in termini statistici, crediamo ancora che eprenetapopt possa fornire benefici clinici ai pazienti con neoplasie mutanti TP53. Man mano che i dati continuano a maturare, continueremo ad analizzare i dati e a tenere traccia dei pazienti che sono ancora sottoposti a trattamento di ricerca. Gli altri nostri studi clinici continuano a compiere progressi e rimaniamo impegnati nell'implementazione del nostro piano di sviluppo clinico.

Struttura molecolare APR-426 (fonte d'immagine: selleck.cn)

L'MDS è un tumore maligno delle cellule staminali ematopoietiche. Il midollo osseo non può produrre un numero sufficiente di cellule del sangue sane. Circa il 30-40% dei pazienti con MDS progredirà verso la leucemia mieloide acuta (AML) e si ritiene che le mutazioni nella proteina soppressore tumorale p53 portino direttamente alla progressione della malattia e alla prognosi generale infausta.

Eprenetapopt combinato con azacitidina ha dimostrato una forte efficacia nel trattamento dei pazienti mutanti MDS e AML TP53. I dati dello studio di fase 2 pubblicati alla 25a conferenza della Società europea di ematologia (EHA) tenutasi a giugno 2020 hanno dimostrato che: nei pazienti MDS, il tasso di risposta complessivo (ORR) è del 75% e il tasso di risposta completo (CR) è del 57%; Nei pazienti affetti da AML, l'ORR era del 78% e il CR del 33%. La sopravvivenza mediana complessiva (OS) è stata di 12,1 mesi e il sistema operativo mediano per i pazienti che hanno ricevuto almeno 3 cicli di trattamento è stato di 13,7 mesi.

Il gene soppressore tumorale p53 è il gene mutante più comune nei tumori umani, rappresentando circa il 50% dei tumori umani. Queste mutazioni sono solitamente associate alla resistenza antitumorali e alla scarsa sopravvivenza generale, e rappresentano una grande necessità medica insoddisfatta nel trattamento del cancro.

L'eprenetapopt (APR-246, noto anche come PRIMA-1MET) è una piccola molecola che può ripristinare l'attività del mutante p53 e indurre l'apoptosi. l'eprenetapopt è un profarmaco che può essere convertito nel composto attivo metilene quinuclidinone (MQ), che è un recettore Michael che si lega al p53 mutante attraverso la cisteina e ripristina la conformazione e la funzione del tipo selvatico p53. È stato dimostrato che l'eprenetapopt riattiva la proteina p53 mutante e inattivata, inducendo così la morte programmata delle cellule tumorali umane.

l'eprenetapopt è stata osservata in una varietà di tumori solidi e del sangue nell'attività preclinica antitumorica, tra cui la sindrome mielodisplastica (MDS), la leucemia mieloide acuta (AML) e il cancro alle ovaie. Inoltre, è stato osservato che l'eprenetapopt ha un forte effetto sinergico con i tradizionali farmaci anticancro (come la chemioterapia) così come con i nuovi farmaci anticancro basati su meccanismo e gli inibitori del checkpoint immuno-oncologia. Oltre agli studi precli clinici, è stato completato un progetto clinico di fase 1/2, confermando che l'eprenetapopt ha una buona sicurezza, risposta clinica biologica e confermata nelle neoplasie ematologiche e nei tumori solidi con mutazione genica TP53. Lo studio clinico chiave di fase 3 di eprenetapopt combinato con AZA per il trattamento di prima linea di MDS mutante TP53 è stato completato e altri studi clinici per il trattamento di neoplasie ematologiche e tumori solidi sono in corso.

In precedenza, la FDA degli Stati Uniti ha concesso la designazione dei farmaci rivoluzionari eprenetapopt (BTD), la designazione dei farmaci orfani (ODD) e la designazione accelerata (FTD) per il trattamento dell'MDS. Inoltre, la FDA ha anche concesso la designazione eprenetapopt fast track (FTD) per il trattamento dell'AML; l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha anche concesso a Eprenetapopt la designazione di farmaco orfano per il trattamento del mds, dell'AML e del cancro alle ovaie.

Oltre all'eprenetapopt, Aprea ha anche un farmaco, APR-548, che è una nuova generazione di riattivatore p53 a piccola molecola, che mostra un'elevata biodisponibilità orale nelle linee cellulari tumorali mutanti TP53 e ha migliorato l'efficacia rispetto all'eprenetapopt È efficace e ha mostrato inibizione della crescita tumorale in vivo dopo somministrazione orale a topi portatori di tumore. Lo studio clinico di fase 1 di APR-548 dovrebbe iniziare nel primo trimestre del 2021.