Evobrutinib: il primo inibitore di BTK a ridurre la lesione a lenta espansione (LES)!

Merck (Merck KGaA) ha recentemente annunciato i dati post-analisi di uno studio clinico di fase 2 al 37° Congresso dell'Associazione europea per il trattamento e la ricerca sulla sclerosi multipla (ECTRIMS), che ha confermato: permeabilità orale del sistema nervoso centrale (SNC) , L'inibitore della tirosin-chinasi (BTKi) di Bruton' completamente covalente può influenzare il danno cerebrale associato all'infiammazione cronica nel sistema nervoso centrale (SNC), rendendolo il primo a ridurre significativamente le lesioni da dilatazione lenta ( lesione a lenta espansione, SEL) BTKi. SEL è una lesione cronica, attiva e demielinizzante della sclerosi multipla (SM) ed è considerata un indicatore precoce della progressione della malattia della SM.

L'analisi dello studio di Fase 2 ha valutato l'effetto del trattamento con evobrutinib sul volume di SEL dall'esame basale alla settimana 48. Rispetto al placebo, evobrutinib ha ridotto il volume di SEL in modo dose-dipendente, con 75 mg due volte al giorno che hanno avuto l'effetto più elevato (p =0.047). Nell'analisi dei sottogruppi, l'effetto di evobrutinib sul volume di SEL era particolarmente evidente anche nei pazienti con malattia più grave.

SEL è un potenziale risultato dell'accumulo di danni neuronali, in particolare della perdita di assoni, e la sua comparsa non ha nulla a che fare con l'infiammazione acuta associata alle lesioni di Gd+. Questi risultati, insieme alla riduzione precedentemente riportata delle lesioni da Gd+, indicano che evobrutinib può ridurre la neuroinfiammazione acuta e cronica, che insieme contribuiscono al peggioramento della disabilità. Questa analisi mostra per la prima volta che gli inibitori BTK possono ridurre significativamente il volume di SEL nei pazienti con SM ricorrente, fornendo ulteriori prove a supporto del meccanismo d'azione di evobrutinib nel trattamento della RMS ed evidenziando il potenziale impatto di questa molecola sulla neurodegenerazione e progressione della malattia.

Oltre alla misurazione del volume SEL, la valutazione dei livelli di catene leggere dei neurofilamenti nel sangue (NfL) è un altro metodo emergente per valutare la progressione della malattia della SM. I dati precedentemente condivisi hanno mostrato che evobrutinib ha ridotto significativamente i livelli di NfL nel sangue già alla 12a settimana e che i livelli di NfL stavano ancora diminuendo a 24 settimane al momento dell'ultima analisi.

Un altro pezzo di nuovi dati dall'analisi post mortem dello studio di fase 2 annunciato durante la riunione ha mostrato che alti livelli di base di NfL possono prevedere la ricorrenza e l'aumento dell'attività della lesione della risonanza magnetica (MRI). Rispetto al placebo o a 25 mg di evobrutinib (una volta al giorno), 75 mg di evobrutinib (una volta al giorno) o due volte al giorno durante il periodo di trattamento di 24 settimane possono ridurre gli esiti della risonanza magnetica e delle recidive, anche nei pazienti con SM avanzata con alti livelli di NfL al basale. Questi risultati preliminari dei dati NfL e dei dati SEL continuano a mostrare i potenziali benefici di evobrutinib nella progressione della malattia.

Durante la riunione è stato annunciato anche il più ampio set di dati sulla sicurezza degli inibitori BTK nelle malattie autoimmuni. L'analisi utilizza i dati aggregati di 3 studi clinici di fase 2 su 1083 pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES) e artrite reumatoide (RA) RMS, comprese dosi diverse (25 mg o 75 mg una volta al giorno o 50 mg o 75 mg 2 volte al giorno). L'analisi ha mostrato che evobrutinib è stato generalmente ben tollerato e che l'incidenza di eventi avversi rispetto al placebo è stata simile nelle indicazioni e negli studi. Gli eventi avversi più comuni riportati sono stati infezioni del tratto urinario (9,5% vs 8,5% [placebo]), nasofaringite (7,3% vs 5,5% [placebo]), diarrea (6,2% vs 4,8% [placebo]) e Cmax aminotransferasi (ALT). ) (2,9% contro 1,5% [placebo]). L'aumento delle transaminasi epatiche è asintomatico e reversibile dopo l'interruzione del farmaco.

Danny Bar Zohar, MD, Head of Global Development of Healthcare Business di Merck, ha dichiarato: “C'è un urgente bisogno di nuove terapie per la neuroinfiammazione cronica precoce dell'RMS per prevenire efficacemente la progressione e l'accumulo di disabilità. Evobrutinib è il primo del suo genere su SEL e NfL. -in-class) I dati BTKi sono considerati predittivi della progressione della malattia, confermando ulteriormente la nostra convinzione nel potenziale di evobrutinib come migliore opzione di trattamento per i pazienti con SM recidivante."

struttura chimica di evobrutinib

La sclerosi multipla (SM) è una malattia infiammatoria cronica del sistema nervoso centrale e la più comune malattia neurologica non traumatica e invalidante nei giovani. Si stima che circa 2,8 milioni di persone nel mondo soffrano di SM. Sebbene i sintomi possano variare, i sintomi più comuni della SM includono visione offuscata, intorpidimento o formicolio alle estremità e problemi di forza e coordinazione. Il tipo di recidiva della sclerosi multipla è il più comune.

Evobrutinib (M2951) è attualmente in fase di sviluppo clinico per esplorare il suo potenziale come trattamento per la SM. Il farmaco è un inibitore orale altamente selettivo della tirosina chinasi di Bruton&(BTK). BTK svolge un ruolo importante nello sviluppo e nella funzione di una varietà di cellule immunitarie, inclusi linfociti B e macrofagi.

Evobrutinib è progettato per inibire le principali risposte delle cellule B, come la proliferazione, il rilascio di anticorpi e citochine, senza influenzare direttamente le cellule T. Si ritiene che l'inibizione del BTK inibisca le cellule che producono autoanticorpi. Studi preclinici hanno dimostrato che l'inibizione del BTK può avere un effetto terapeutico su alcune malattie autoimmuni. Attualmente, il progetto di sviluppo clinico globale di fase III sta valutando evobrutinib per il trattamento della SM. Il progetto include 2 studi chiave di fase III, EVOLUTION RMS 1 e 2. Evobrutinib è attualmente in fase di sviluppo clinico e non è stato approvato da nessun paese.