Il primo inibitore del fattore B del complemento di Novartis, Iptacopan, è efficace nel trattamento della glomerulopatia C3 (C3G)!

Novartis ha recentemente annunciato che uno studio clinico di fase 2 (NCT03832114) che valuta il primo inibitore selettivo orale del fattore B iptacopan (LNP023) per il trattamento di pazienti con glomerulopatia C3 (C3G) ha raggiunto l'endpoint primario in entrambe le coorti di pazienti. Questi dati saranno rilasciati alla riunione annuale del 2021 dell'American Society of Nephrology (ASN).

C3G è una glomerulonefrite primaria estremamente rara e grave, caratterizzata da un disturbo della regolazione del complemento. L'incidenza annuale della malattia nel mondo è di 1-2 parti per milione. Ci sono circa 10.000 casi negli Stati Uniti, circa 10.500 casi in Europa, circa 3.200 casi in Giappone e circa 32.000 casi in Cina. C3G viene solitamente diagnosticato negli adolescenti e nei giovani adulti. La prognosi della malattia è molto sfavorevole. Circa il 50% dei pazienti sviluppa una malattia renale allo stadio terminale (ESRD) entro 10 anni e il 50-70% dei pazienti recidiva dopo il trapianto di rene.

Iptacopan è il primo inibitore orale del fattore B scoperto dal Novartis Institute of Biomedical Research. Il fattore B è una serina proteasi chiave nella via alternativa del sistema del complemento. Iptacopan ha il potenziale per diventare la prima terapia mirata a ritardare il progresso della dialisi C3G. Nell'ottobre 2021, la British Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA), il National Institute of Health and Clinical Optimization (NICE) e la Scottish Medical Federation (SMC) hanno assegnato congiuntamente a iptacopan il"Innovation Passport&citazione; per il trattamento di C3G."qualificazioni.

La riunione annuale dell'ASN annunciata è uno studio di Fase 2 in aperto, di 2 coorti, non randomizzato, che mira a valutare il trattamento con iptacopan's dei pazienti C3G che non sono ancora stati sottoposti a trapianto di rene (coorte A) e che hanno ricevuto un trapianto di rene e sono successivamente sottoposti a trapianto di organi. Efficacia, sicurezza e farmacocinetica dei pazienti con recidiva di C3G (Coorte B). Nello studio, oltre alla terapia di base, i pazienti hanno ricevuto anche iptacopan orale (200 mg, due volte al giorno) per 12 settimane. L'endpoint primario della coorte A era la riduzione della proteinuria (misurata mediante UPCR 24 ore) dal basale alla 12a settimana di trattamento. L'endpoint primario della coorte B era il cambiamento dal basale alla 12a settimana del punteggio di deposizione C3 della biopsia renale (basato sulla microscopia a immunofluorescenza). Dopo il completamento dello studio, tutti i pazienti possono scegliere di ricevere un trattamento continuo con iptacopan nello studio di estensione a lungo termine (NCT03955445).

L'analisi finale ha mostrato che: (1) Nei pazienti della coorte A (n=16), la proteinuria era significativamente ridotta del 45% rispetto al basale alla 12a settimana di trattamento (misurata mediante UPCR 24h, p=0,0003); (2) nei pazienti della coorte B (in n=7), alla 12a settimana di trattamento, la deposizione di proteina C3 era significativamente ridotta rispetto al basale (misurata dal punteggio C3 della biopsia renale, p=0,0313). (Nota: 11 pazienti sono stati arruolati nella coorte B, ma solo 7 pazienti hanno dati per analizzare l'endpoint primario della deposizione di proteina C3)

Inoltre, entrambe le coorti hanno mostrato una forte e continua inibizione dell'attività della via di sostituzione del complemento e la normalizzazione dei livelli sierici di C3 durante le 12 settimane di trattamento. Nei dati aggregati delle due coorti, valutati dalla velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), la funzione renale è rimasta stabile dopo 12 settimane (un aumento medio di 1,04 ml/min rispetto al basale). I dati dello studio esteso a lungo termine precedentemente presentato (NCT03955445) hanno mostrato che la funzione renale di 7 pazienti trattati per 6 mesi è stata mantenuta in quel momento, indicando che il trattamento prolungato con iptacopan può prolungare o addirittura prevenire l'insorgenza di insufficienza renale.

In ultima analisi, iptacopan ha mostrato una buona sicurezza e tollerabilità e non si sono verificati eventi avversi gravi sospettati di essere correlati a iptacopan.

Edwin Wong, un nefrologo dell'Università di Newcastle nel Regno Unito, il ricercatore principale dello studio, ha dichiarato:"I dati rilasciati all'incontro annuale dell'ASN hanno dettagliato il potenziale di iptacopan per il trattamento dei pazienti C3G e il potenziale per il trattamento di pazienti con recidiva C3G dopo trapianto di rene. Questi risultati sono questi risultati. È importante per i pazienti C3G, perché la proteinuria è un predittore di rischio chiave per la progressione della malattia renale e la deposizione di proteina C3 alla fine porterà a infiammazione e danno renale."

John Tsai, capo dello sviluppo globale dei farmaci e chief medical officer di Novartis Pharmaceuticals, ha dichiarato: “Il C3G è una malattia devastante. I pazienti possono eventualmente affrontare la dialisi renale o il trapianto di rene. Poiché attualmente non esiste un trattamento approvato, può ritardare la funzione renale. Esistono significative esigenze mediche insoddisfatte per il trattamento della progressione del fallimento. Questi dati mostrano che iptacopan può inibire in modo forte e specifico il fattore chiave di guida di C3G, la via alternativa del complemento. I risultati mostrano anche che iptacopan ha il potenziale per fornire i primi pazienti C3G Per la terapia mirata, stiamo attivamente reclutando pazienti per partecipare allo studio chiave di Fase 3 appEAR-C3G."

struttura chimica iptacopan

iptacopan è un inibitore del fattore B di prima classe, orale, potente, selettivo, di piccole dimensioni e reversibile. Il fattore B è una serina proteasi chiave nella via alternativa del sistema del complemento.

Attualmente, iptacopan è stato sviluppato per trattare molte malattie renali guidate dal complemento (CDRD) con significative esigenze mediche non soddisfatte, tra cui C3G, nefropatia da IgA, sindrome emolitico uremica atipica (aHUS), nefropatia membranosa (MN) e la rara malattia parossistica del sangue emoglobinuria notturna (EPN).

I dati di Fase 2 pubblicati hanno mostrato che: (1) il trattamento di IgAN con iptacopan ha ridotto la proteinuria e stabilizzato la funzione renale; (2) il trattamento di C3G ha ridotto il tasso di declino della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) e ha stabilizzato la funzione renale; (3) Il trattamento della EPN riduce significativamente l'emolisi intravascolare ed extravascolare, consentendo alla maggior parte dei pazienti di ottenere un miglioramento rapido e duraturo senza trasfusioni di sangue.

Sebbene Novartis abbia 35 anni di storia nel trattamento del trapianto di rene, iptacopan è il primo trattamento per CDRD nella pipeline di trattamento delle malattie renali. L'obiettivo di Novartis è quello di cambiare l'approccio terapeutico prendendo di mira uno dei fattori chiave di queste malattie rare e progressive, che ha il potenziale per prolungare la vita non dialitica dei pazienti con CDRD.