Progressi nella costruzione di moduli strutturali chirali 1,4-diazepani mediante amminazione riduttiva asimmetrica intramolecolare enzimatica

L'insonnia è un disturbo del sonno comune con un'alta incidenza nella popolazione. Suvorexan è un nuovo tipo di ipnotici. È stato il primo antagonista del recettore dell'orexina approvato dalla FDA statunitense nel 2014 per il trattamento della difficoltà ad addormentarsi o mantenere il sonno. Tuttavia, è ancora difficile sintetizzare in modo efficiente l'anello chirale 1,4-diazepani, che è l'unità strutturale chiave di Suvoressen.

Il team di biocatalisi e ingegneria chimica verde guidato da Zhu Dunming e Wu Qiaqing, ricercatori dell'Istituto di biotecnologia industriale di Tianjin, Accademia cinese delle scienze, ha seguito l'uso dell'immina reduttasi per catalizzare la riduzione asimmetrica di immine α, β-insature per sintetizzare intermedi chiave di morfinano (Adv Synth. Catal. 2019, 361, 556-561), l'immina reduttasi ha catalizzato l'amminazione riduttiva asimmetrica intramolecolare per costruire composti chirali 1,4-diazepani.

Lo studio ha scoperto che i due enzimi mostravano una stereoselettività complementare attraverso lo screening della libreria di immina reduttasi e l'eccesso enantiomerico dei prodotti di configurazione (R) o (S) erano entrambi superiori al 99%. L'immina reduttasi (R) selettiva che produce l'intermedio di Suvorexan è stata modificata per ottenere un mutante con un aumento di 61 volte dell'efficienza catalitica e sono stati utilizzati due enzimi complementari stereoselettivi per sintetizzare una serie di caratteristiche strutturali differenti Composti chirali 1,4-diazepani fornire un nuovo modulo strutturale per lo sviluppo di nuovi farmaci. Lo studio ha rivelato i fattori chiave per il miglioramento dell'attività catalitica degli enzimi mutanti attraverso calcoli della funzione di densità e calcoli di dinamica molecolare, e ha ampliato l'idea della modifica enzimatica.

Il lavoro di ricerca è supportato da progetti chiave di ricerca e sviluppo nazionali, progetti correlati dell'Accademia cinese delle scienze e progetti del Piano di scienza e tecnologia di Tianjin. I risultati della ricerca rilevanti sono stati recentemente pubblicati su ACS Catalysis. Lo studente di dottorato Xu Zefei e il ricercatore associato Yao Peiyuan dell'Istituto di tecnologia di Tianjin sono i primi autori dell'articolo.

Collegamenti cartacei ：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c02400