Terapia di sostituzione enzimatica di seconda generazione con malattia di Sanofi Pompe Avalglucosidase Alfa Fase III testa a testa Successo clinico!

Sanofi ha recentemente annunciato i risultati positivi dello studio COMET di Fase III testa a testa della terapia di sostituzione enzimatica (ERT) avalglucosidase alfa (neoGAA). I dati hanno mostrato che il farmaco ha mostrato miglioramenti clinicamente significativi nelle manifestazioni chiave della malattia di Pompe a insorgenza tardiva (LOPD) (respirazione disordinata e mobilità ridotta). Lo studio ha anche raggiunto l'endpoint primario: nei pazienti con LOPD, avalglucosidasi alfa ha mostrato una non inferiorità nel migliorare la funzione respiratoria rispetto al farmaco standard di cura Lumizyme (alglucosidase alfa, aglucosidase alpha). Questi dati costituiranno la base per l'archiviazione normativa globale prevista nella seconda metà di quest'anno. In precedenza, la FDA degli Stati Uniti aveva concesso avalglucosidasi alfa per la qualifica farmacologica innovativa (BTD) e la qualifica accelerata (FTD) per il trattamento della malattia di Pompe.

COMET è uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, testa a testa che ha arruolato 100 bambini e adulti con LOPD che non avevano precedentemente ricevuto cure in 56 centri in 20 paesi. Nello studio, questi pazienti sono stati divisi casualmente in due gruppi e hanno ricevuto un'infusione endovenosa di 20 mg / kg di avalglucosidasi alfa o 20 mg / kg di aglucosidasi alfa (terapia standard) ogni 2 settimane per 49 settimane. Dopo 49 settimane, i pazienti in terapia standard sono passati al trattamento in aperto con avalglucosidasi alfa a 20 mg / kg. L'endpoint principale dello studio era: la percentuale di capacità vitale forzata (FVC) prevista in posizione verticale per valutare i cambiamenti nella funzione dei muscoli respiratori.

I dati mostrano che rispetto ai medicinali per cure standard (IC al 95%, -0,13 / 4,99), la percentuale di FVC prevista dai pazienti trattati con avalglucosidasi alfa è aumentata di 2,4 punti percentuali e il miglioramento numerico della funzione respiratoria ha superato la non inferiorità del progettazione dello studio. Indice (p=0,0074).

L'endpoint primario ha anche misurato la superiorità, dimostrando che il vantaggio di avalglucosidase alfa non era statisticamente significativo (p=0,0626). Pertanto, secondo il sistema gerarchico del programma di ricerca, non esiste un test statistico formale per tutti gli endpoint secondari.

Un endpoint secondario chiave in questo studio era il test della camminata di 6 minuti (6MWT) per misurare la mobilità. I pazienti trattati con avalglucosidasi alfa avevano una distanza di 30 metri in più rispetto ai pazienti che avevano ricevuto cure standard (IC al 95%: 1,33-58,69). Altri endpoint secondari hanno valutato la forza dei muscoli respiratori, la funzione motoria e la qualità della vita.

Inoltre, un'analisi preliminare pre-specificata ha valutato la percentuale di FVC prevista e 6MWT tra i pazienti che sono passati dal trattamento di cura standard al trattamento con avalglucosidasi alfa alla settimana 49 durante il periodo di espansione in aperto dello studio. A causa dell'arruolamento sequenziale, al momento temporale dell'analisi iniziale: 97 settimane, 20 su 49 pazienti convertiti avevano previsto dati percentuali di FVC e 21 pazienti avevano dati 6MWT. Tra questi pazienti convertiti, avalglucosidasi alfa ha mostrato un miglioramento di FVC (IC 95%: -1,95 / 2,25) di 0,15 punti e 6MWT (IC 95%: -3,87 / 50,51) di 23,32 metri.

La sicurezza di avalglucosidase alfa è paragonabile ai medicinali standard. Durante il periodo in doppio cieco di 49 settimane, 44 pazienti nel gruppo avalglucosidasi alfa e 45 pazienti nel gruppo di terapia standard hanno manifestato eventi avversi (AE). Ci sono stati 6 eventi avversi gravi nel gruppo avalglucosidase alfa e 7 nel gruppo di trattamento standard. Vi erano meno pazienti con eventi avversi gravi (SAE) nel gruppo avalidase alfa (8 pazienti, incluso 1 potenziale SAE correlato al trattamento) rispetto al gruppo di terapia standard (12 pazienti, inclusi 3 potenziali SAE correlati al trattamento).

Nel gruppo di terapia standard, 4 pazienti hanno avuto eventi avversi che hanno portato alla sospensione dello studio e 1 paziente è deceduto per un evento avverso di infarto miocardico acuto (non correlato al trattamento). Nel gruppo avalglucosidasi alfa, nessun paziente ha sospeso o è morto. Il gruppo avalglucosidasi alfa (25,5%) ha avuto almeno una reazione correlata all'infusione definita dal protocollo rispetto al gruppo di terapia standard (32,7%). I dati di immunogenicità sono attualmente in fase di analisi e saranno annunciati in una futura conferenza medica.

Il dott. Jordi Diaz-Manera, professore di malattie neuromuscolari, medicina traslazionale e genetica, John Walton Muscular Dystrophy Research Centre, Università di Newcastle, Regno Unito, ha dichiarato:" la malattia di Pompei deteriorerà gradualmente i muscoli e renderà le persone deboli. È importante sottolineare che il potenziale Il nuovo regime di trattamento consentirà ai pazienti di ottenere miglioramenti clinicamente significativi nelle misurazioni multiple della funzione respiratoria e motoria. I risultati dello studio COMET di fase III sono molto incoraggianti e sono state aggiunte sempre più prove cliniche per dimostrare che avalglucosidase alfa è il potenziale per fornire nuove opzioni di trattamento per affrontare i sintomi caratteristici di questa malattia."

John Reed, MD, responsabile globale della ricerca e sviluppo di Sanofi, ha dichiarato: “Siamo lieti che avalglucosidase alfa abbia mostrato miglioramenti clinicamente significativi della funzione e dell'attività respiratoria, misurati dagli indicatori prognostici standard accettati della malattia di Pompe. Questi risultati sottolineano la nostra ambizione di utilizzare avalglucosidase alfa come nuovo standard di cura per la malattia di Pompe."

Pompeii Pathway (Fonte immagine: foodnhealth.org)

La malattia di Pompe è causata da difetti genetici o disfunzione dell'acido enzimatico lisosomiale alfa-glucosidasi (GAA), con conseguente accumulo di glicogeno nei muscoli (inclusi muscoli prossimali e diaframma), che alla fine porta a danni muscolari progressivi e irreversibili. Questa rara malattia colpisce circa 50.000 persone in tutto il mondo e può manifestarsi a qualsiasi età dai neonati alla tarda età adulta. La malattia di Pompei è generalmente classificata come malattia di Pompe a insorgenza tardiva (LOPD) o malattia di Pompe infantile (IOPD). I pazienti con LOPD di solito compaiono dal primo anno di vita alla tarda età adulta. I sintomi caratteristici della LOPD sono la compromissione della funzione respiratoria e la debolezza dei muscoli scheletrici, che spesso si traducono in una ridotta capacità di esercizio. I pazienti di solito hanno bisogno di una sedia a rotelle per aiutare a muoversi, oppure possono aver bisogno di ventilazione meccanica per aiutare a respirare. L'insufficienza respiratoria è la causa di morte più comune nei pazienti con malattia di Pompe. Quando la malattia di Pompe è classificata come IOPD, i sintomi iniziano ad apparire prima dell'età di uno. Oltre alla debolezza dei muscoli scheletrici, anche la funzione cardiaca è generalmente interessata.

Lo scopo della terapia di sostituzione enzimatica (ERT) di Pompei&# 39 è quello di introdurre enzimi (GAA) nei lisosomi nelle cellule muscolari per sostituire il GAA mancante o mancante. GAA è un enzima necessario per prevenire l'accumulo di glicogeno nei muscoli. L'avaloglucosidasi alfa è un ERT della malattia di Pompe in fase di sviluppo, che mira a migliorare il rilascio di enzimi alle cellule muscolari, in particolare ai muscoli scheletrici. Rispetto alla medicina di cura standard alglucosidase alfa (Aglucosidase alpha), il contenuto di mannosio-6-fosfato (M6P) di avaloglucosidase alfa è aumentato di circa 15 volte, lo scopo è di aiutare ad aumentare l'assorbimento degli enzimi cellulari e del glicogeno nei tessuti bersaglio Chiaro. La rilevanza clinica di questa differenza non è stata confermata.

Lumizyme (glucosidasi alfa) è l'ERT di prima generazione sviluppato da Sanofi ed è stato approvato per il trattamento della malattia di Pompe. avaloglucosidase alfa è un ERT glucosidasi alfa di seconda generazione (alglucosidase alfa), appositamente progettato per migliorare il targeting dei recettori e l'assorbimento degli enzimi per migliorare la clearance del glicogeno mediante una maggiore affinità per i recettori M6P sulle cellule muscolari e migliorare l'efficacia clinica della glucosidasi α. Negli studi preclinici, avaloglucosidasi alfa ha mostrato circa 5 volte l'efficacia di aglucosidasi α nel ridurre il glicogeno nei tessuti. In un modello murino di malattia di Pompe, avaloglucosidasi alfa ha mostrato un livello simile di riduzione del substrato alla quinta dose di aglucosidasi alfa.