Il primo inibitore DPP1 Brensocatib riduce significativamente il rischio di esacerbazione polmonare!

Insmed è un'azienda biofarmaceutica globale dedicata a cambiare la vita dei pazienti con gravi malattie rare. Recentemente, l'azienda ha annunciato che i risultati finali dello studio di fase II WILLOW che valuta il brensocatib (precedentemente noto come INS1007) nel trattamento della bronchiectasi della fibrosi non cistica (NCFBE) sono stati pubblicati nel New England Journal of Medicine (NEJM) [vedi:Fase 2 Prova dell'inibitore DPP-1 Brensocatib in Bronchiectasis]. Nuovi dati dell'analisi del sottogruppo di ricerca sono stati annunciati anche durante la riunione online dell'Incontro Annuale della European Respiratory Society (ERS) 2020 nello stesso giorno.

brensocatib è un nuovo inibitore di peptidase dipeptidyl 1 (DPP1), attualmente in fase di sviluppo per il trattamento della bronchiectasi e di altre malattie infiammatorie. Negli Stati Uniti, brensocatib è stato concesso Breakthrough Drug Designation (BTD) per il trattamento di ADULTO NCFBE e ridurre il deterioramento della malattia. Attualmente, non esiste un trattamento specifico per NCFBE.

I risultati dello studio WILLOW hanno mostrato che rispetto al placebo, il brensocatib ha ridotto significativamente il rischio di esacerbazione dei polmoni in pazienti con NCFBE. Dato il circolo vizioso di infiammazione, danni polmonari e infezione, e l'attuale mancanza di trattamenti farmacologici approvati, questi risultati sono critici.

WILLOW è uno studio globale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di fase II che ha valutato l'efficacia e la sicurezza del brensocatib nel trattamento di pazienti adulti con NCFBE. I risultati hanno mostrato che lo studio ha raggiunto l'endpoint primario: rispetto al placebo, due dosi di brensocatib (10mg e 25mg) hanno prolungato significativamente il tempo alla prima esacerbazione polmonare durante il periodo di trattamento di 24 settimane (6 mesi) (10mg gruppo p-0.03; 25mg gruppo p-0.04). In qualsiasi momento durante lo studio, il gruppo di 10 mg aveva un 42% più basso rischio di esacerbazione rispetto al gruppo placebo (HR 0.58, p-0.03), e il gruppo 25 mg aveva un 38% più basso rischio di esacerbazione rispetto al gruppo placebo (HR 0.62, p.0.046).

Inoltre, brensocatib ha anche ridotto significativamente l'incidenza di esacerbazioni polmonari rispetto al placebo (un endpoint secondario chiave dello studio). I dati specifici sono: Rispetto al gruppo placebo, l'incidenza di esacerbazione polmonare nel gruppo 10 mg e il gruppo 25 mg è stato ridotto di 36% (p -0.04) e 25% (p 0.17), rispettivamente. Inoltre, durante il periodo di trattamento di 24 settimane, la concentrazione di elasta neutrofila attiva (NE) nell'espettorato è diminuita in modo dipendente dalla dose rispetto al placebo.

È importante sottolineare che i risultati degli studi del sottogruppo basati sull'età, la concentrazione NE di base, la storia di esacerbazione passata, l'indice di gravità della bronchiectasi e la funzione polmonare sono coerenti. L'autore principale dell'articolo NEJM, Dr. James Chalmers, professore di medicina respiratoria e medico di consulenza presso la University of Dundee School of Medicine nel Regno Unito, ha detto: "Lo studio WILLOW ha dimostrato che nei pazienti con NCFBE che hanno una storia di frequenti esacerbazioni, il trattamento brensocatib prolunga significativamente il tempo alla prima esacerbazione. Riduce anche il rischio di esacerbazione durante l'intero periodo di trattamento. Rispetto al placebo, il tasso di esacerbazione annualizzata è anche inferiore. In considerazione della mancanza di terapie farmacologiche approvate per ridurre il principale fattore di morbilità e mortalità nei pazienti con bronchiectasi, questi risultati sono critici. I risultati convalidano anche il nuovo meccanismo di azione del brensocatib ed evidenziano i potenziali benefici della riduzione dell'attività di proteasi della serina neutrofila."

Oltre ai risultati della ricerca pubblicati su NEJM, nuovi dati della ricerca WILLOW sono stati annunciati alla ERS International Conference. L'analisi del sottogruppo ha mostrato che nel sottogruppo di pazienti analizzati in base alla gravità della malattia di base, all'infezione da Pseudomonas aeruginosa e alla concentrazione di espettorato NE, il brensocatib ha continuato ad estendere il tempo alla prima esacerbazione e a ridurre il tasso di esacerbazione. Inoltre, brensocatib riduce la concentrazione di tutte e tre le proteasi serine neutrofili (NSP) (NE, protease 3 e cathepsin g) in espettorato.

Nello studio WILLOW, il brensocatib era generalmente ben tollerato. L'incidenza di eventi avversi che portano alla sospensione dei pazienti trattati con placebo, brensocatib 10 mg, e 25 mg erano 11%, 7%, e 7%, rispettivamente. Le reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con brensocatib erano tosse, mal di testa, aumento dell'espettorato, dispnea, esacerbazione della bronchiectasi infettiva e diarrea.

La bronchiectasi non cistica (NCFBE) è una grave malattia polmonare cronica in cui i bronchi sono permanentemente dilatati a causa della circolazione di infezione, infiammazione e danni ai tessuti polmonari. La malattia è caratterizzata da un frequente deterioramento polmonare, che richiede un trattamento antibiotico e/o il ricovero in ospedale. I sintomi della malattia includono tosse cronica, secrezione eccessiva di espettorato, mancanza di respiro e infezioni respiratorie ripetute, che possono peggiorare la malattia sottostante. NCFBE colpisce circa 340,000 a 520,000 pazienti negli Stati Uniti. Attualmente, non esiste un trattamento specifico per NCFBE negli Stati Uniti, in Europa e in Giappone.

brensocatib è un inibitore di peptidyl peptidase I (DPP1) di piccola molecola orale sviluppato da Insmed per il trattamento della bronchiectasi. DPP1 è un enzima. Quando i neutrofili si formano nel midollo osseo, è responsabile dell'attivazione delle proteasi del serino neutrofilo (NSP), come l'elasta neutrofila.

I neutrofili sono il tipo più comune di globuli bianchi e svolgono un ruolo importante nella distruzione degli agenti patogeni e nella regolazione dell'infiammazione. Nella malattia polmonare infiammatoria cronica, i neutrofili si accumulano nelle vie aeree, causando NSP iperattivo, portando alla distruzione polmonare e all'infiammazione. brensocatib può ridurre il danno di malattie infiammatorie come la bronchiectasi inibendo DPP1 e la sua attivazione di NSP.

Insmed prevede di avviare il progetto di fase III di brensocatib nel trattamento della bronchiectasi nella seconda metà del 2020.