Il primo inibitore dell'esportazione nucleare di fase 3 Xpovio ha un effetto significativo e Deqi Pharmaceutical viene introdotto in Cina!

Karyopharm Therapeutics, partner di Deqi Pharmaceuticals, ha recentemente annunciato i risultati positivi della fase 3 dello studio SEAL randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e crossover presso il Connective Tissue Oncology Society 2020 Annual Meeting (CTOS 2020). Lo studio è stato condotto in pazienti con liposarcoma indifferenziabile avanzato che avevano precedentemente ricevuto almeno due terapie e valutato l'efficacia e la sicurezza di Xpovio (selinexor) come monoterapia rispetto al placebo. I risultati hanno mostrato che lo studio ha raggiunto l'endpoint primario e Xpovio ha significativamente prolungato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al placebo.

I risultati dello studio SEAL hanno segnato i primi dati clinici positivi in fase avanzata di Xpovio nei tumori solidi, evidenziando il significativo progresso del potenziale futuro del farmaco in altre indicazioni tumorali solide. Sulla base dei risultati dello studio, Karyopharm prevede di presentare una nuova domanda di farmaco (NDA) alla FDA degli Stati Uniti nel primo trimestre del 2021, chiedendo l'approvazione di Xpovio per trattare i pazienti con liposarcoma didifferenziato. Se approvato, Xpovio diventerà il primo farmaco orale non chemioterapico per il trattamento della liposarcoma didifferenziata. I dati incoraggianti della ricerca SEAL forniscono anche ulteriori basi teoriche per far progredire lo sviluppo clinico di Xpovio in altre indicazioni tumorali solide, tra cui il cancro endometriale, il glioblastoma, il cancro ai polmoni e altri attualmente sottoposti a cancro alla ricerca clinica.

I dati specifici rilasciati alla riunione CTOS 2020 hanno mostrato che il PFS mediano nel gruppo XPovio era di 2,83 mesi e che nel gruppo placebo era di 2,07 mesi (HR=0,70; p=0,023). Questi dati mostrano che il trattamento xpovio riduce il rischio di progressione della malattia o morte del 30% rispetto al placebo. Il tasso di sopravvivenza stimato senza progressione a 6 mesi (PFS) era del 23,9% nel gruppo XPovio e del 13,9% nel gruppo placebo; il tasso di sopravvivenza dei PFS a 12 mesi stimato era dell'8,4% nel gruppo XPovio e del 2% nel gruppo placebo. Il carico della malattia (misurato in base alle dimensioni della lesione bersaglio) nel gruppo Xpovio è stato ridotto del ≥15% nel 7,5% dei pazienti e nessun paziente nel gruppo placebo ha raggiunto questo livello.

Lo studio ha permesso ai pazienti che hanno preso un placebo e avevano una progressione oggettiva della malattia di essere trasferiti al gruppo di trattamento Xpovio. Rispetto a coloro che sono entrati nel gruppo placebo dall'inizio dello studio e non si sono mai trasferiti al gruppo di trattamento Xpovio, la sopravvivenza mediana complessiva (OS) dei pazienti trattati con Xpovio ha mostrato una tendenza al miglioramento: pazienti che hanno ricevuto Xpovio, mediana La sopravvivenza complessiva (OS) è stata di 9,99 mesi, mentre il sistema operativo mediano dei pazienti che non avevano mai ricevuto il trattamento con Xpovio è stato di 9,07 mesi (HR =0,69; p =0,122).

In questo studio, la sicurezza di Xpovio è coerente con i precedenti studi clinici. Rispetto agli studi clinici per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo e linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), ci sono meno eventi avversi ematologici e infettivi. Nello studio, gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni (AE) erano citopenie e sintomi gastrointestinali e fisici. La maggior parte degli eventi avversi può essere controllata mediante regolazione della dose e/o cure standard di supporto. Gli eventi avversi non ematologici più comuni sono stati nausea (81%), perdita di appetito (60%), affaticamento (51%) e vomito (49%), principalmente eventi di grado 1 e 2. Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento di grado 3 e 4 sono stati anemia (19%), iponatriemia (11%), trombocitopenia (10%) e affaticamento (10%).

Mrinal M. Gounder, ricercatore capo dello studio SEAL e medico curante presso lo Sloan Kettering Cancer Center Sarcoma Service and Development Treatment Service Center, ha dichiarato: "Il liposarcoma didifferenziato è un tumore particolarmente aggressivo che si verifica nel tessuto adiposo umano. È associato ad un alto tasso di metastasi, recidiva e mortalità. Sfortunatamente, ci sono poche opzioni di trattamento efficaci per i pazienti con malattia avanzata. I dati presentati alla conferenza CTOS 2020 mostrano che rispetto al gruppo placebo, il numero medio di pazienti trattati con Xpovio non è una sopravvivenza progressiva (PFS) è stato statisticamente significativamente migliorato. Per questi pazienti, l'estensione della PFS è un importante obiettivo clinico, perché il rapido sviluppo di questa malattia si traduce spesso in morte precoce.

La Dott.ssa Sharon Shacham, Presidente e Chief Scientific Officer di Karyopharm, ha dichiarato: "Siamo molto lieti di condividere con voi gli importanti risultati della parte SEAL Phase 3 dello studio. Questi sono i primi dati clinici avanzati di Xpovio in indicazioni tumorali solide. Crediamo che questi dati siano potenti. Questo supporta il nostro obiettivo di sviluppare Xpovio due volte a settimana come terapia orale efficace, conveniente e nuova per estendere la sopravvivenza senza progressione (PFS) di pazienti con liposarcoma dedifenziato insegretabile avanzato. Rivediamo questi dati sono particolarmente entusiasta perché Xpovio è la prima terapia orale a mostrare attività in pazienti con liposarcoma precedentemente trattati. Non vediamo l'ora di presentare una nuova domanda di farmaco alla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti nel primo trimestre del 2021 (NDA), chiedendo l'approvazione di Xpovio per trattare i pazienti nello studio SEAL. Se approvato, Xpovio diventerà il primo farmaco orale non chemioterapico utilizzato per trattare pazienti con liposarcoma didifferenziato.

Xpovio è un inibitore selettivo dell'esportazione nucleare (SINE) di prima classe. Nell'agosto 2018, Deqi Pharmaceutical e Karyopharm Therapeutics hanno raggiunto una cooperazione strategica per sviluppare congiuntamente 4 farmaci orali innovativi, tra cui 3 antagonisti sine XPO1 Xpovio (selinexor), eltanexor, verdinexor e un inibitore del doppio bersaglio PAK4 e NAMPT KPT -9274. Nel gennaio 2019, ATG-010 (Xpovio) ha ricevuto l'approvazione clinica in Cina per il trattamento del mieloma multiplo refrattario e recidivante. Questo farmaco è anche il primo inibitore selettivo dell'esportazione nucleare sviluppato nel mercato cinese per il mieloma multiplo (SINE).

Il principio farmaceutico attivo di Xpovio è il selinexor, che è un composto pionieristico, orale, selettivo di esportazione nucleare (SINE) che si lega e inibisce la proteina di esportazione nucleare XPO1 (noto anche come CRM1), con conseguente proteina soppressore tumorale nel nucleo Accumulo, che riavvierà e amplifica la loro funzione di soppressore tumorale, portando a un'apoptosi selettiva delle cellule tumorali senza un impatto significativo sulle cellule normali.

Negli Stati Uniti, Xpovio è stato approvato dalla FDA per 2 indicazioni tumorali per il trattamento del mieloma multiplo refrattario (MM) e del linfoma a grandi cellule B diffuso recidivante o refrattario (DLBCL), in particolare: (1) Combinato con desametasone, utilizzato per ricadute che hanno ricevuto almeno 4 terapie in passato e sono refrattarie ad almeno 2 inibitori proteasome (PI) , almeno 2 agenti immunosoppressivi (IMiD) e un anticorpo monoclonale anti-CD38 Pazienti con mieloma multiplo refrattario (RRMM). (2) Per il trattamento di pazienti adulti con DLBCL recidivante o refrattario che hanno ricevuto almeno 2 terapie sistemiche, tra cui il DLCBL causato da linfoma follicolare (FL).

Vale la pena ricordare che Xpovio è il primo e unico inibitore dell'esportazione nucleare (SINE) approvato dalla FDA. Questo farmaco è anche il primo farmaco approvato per il nuovo obiettivo del mieloma (XPO1) dal 2015. Inoltre, Xpovio è attualmente l'unica terapia orale monoagente approvata per il trattamento di DLBCL recidivante o refrattario.

Attualmente, la nuova domanda supplementare di farmaci xpovio (sNDA) per il trattamento di seconda linea del mieloma multiplo è in fase di revisione da parte della FDA degli Stati Uniti. Se approvato, Xpovio fornirà un importante supplemento al modello di trattamento per i pazienti con MM recidivante o refrattario. Attualmente, Karyopharm sta valutando il potenziale del selinexor per trattare una serie di neoplasie ematologiche e tumori solidi in molteplici studi clinici da metà a tardi, tra cui mieloma multiplo (MM), linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), liposarcoma (SEAL) Research), cancro endometriale, glioblastoma ricorrente.